破骨細胞

破骨細胞由多核巨細胞(multi nuclear giant cell，MNGC)組成，直徑100μm，含有2~50個緊密堆積的核，主要分佈在骨質表面、骨內血管通道周圍。由多個單核細胞融合而成的，胞漿嗜鹼性但隨著細胞的老化，漸變為嗜酸性。

破骨細胞的分離培養始於20世紀80年代，到2018年7月，破骨細胞的培養方法主要有：骨髓機械分離法，骨髓細胞誘導法，脾幹細胞誘導法，血液單核細胞誘導法，小鼠RAW264.7細胞系誘導法及骨巨細胞瘤分離法。

破骨細胞是由骨髓中的髓系祖細胞分化而成的單核巨噬細胞相互融合，所形成的多核巨細胞。早期未成熟的增殖性單核吞噬細胞被稱為破骨細胞前體，在化學因子的作用下進入血液循環，再在基底多細胞單位所釋放的信號因子的作用下進入骨結構腔體，在各種化學因子、轉錄因子、細胞因子等信號因子的刺激下融合為多核細胞並最終活化為破骨細胞。

破骨細胞的凋亡由2個不同的信號通路控制，一個由死亡受體(腫瘤壞死因子受體家族，含細胞內死亡結構域)開始，一個由Bcl-2家族蛋白調節。2個通路均可活化半胱天冬酶，該酶可通過裂解特異性底物誘導細胞凋亡。

在破骨細胞吸收骨基質的有機物和礦質的過程中，造成基質表面不規則，形成近似細胞形狀的陷窩，稱為Howship陷窩。在陷窩內對著骨質的一面，細胞伸出許多毛樣突起，很像上皮細胞表面的縱紋緣和刷毛緣。電鏡下，貼近骨質的一側有許多不規則的微絨毛，即細胞突起，稱為皺褶緣(ruffled border)。在皺褶緣區的周緣有一環形的胞質區，含多量微絲，但缺乏其它細胞器，稱為亮區(clear zone)，此處的細胞膜平整並緊貼在骨質的表面。亮區猶如一道以胞質構成的圍牆，將所包圍的區域形成一個微環境。

破骨細胞向局部釋放乳酸及檸檬酸等，在酸性條件下，骨內無機礦物質自皺褶緣吞飲，於皺褶緣基質內形成一些吞飲泡或吞噬泡。於破骨細胞內，無機質被降解，以鈣離子的形式排入血流中。無機質的丟失使骨基質內的膠原纖維裸露，破骨細胞分泌多種溶酶體酶，特別是組織蛋白酶K和膠原溶解組織蛋白酶。破骨細胞離開骨表面后，其皺褶緣消失，細胞內發生變化，進入靜止期。

破骨細胞功能異常會造成骨質吸收的異常，若其功能亢進，會引起骨退行性病變如骨質疏鬆症、癌症的骨轉移、關節炎等；若其功能障礙或衰退，會造成骨硬化症、緻密性成骨不全、Paget’s病、大塊骨溶解病等。

骨相關疾病的藥物主要從破骨細胞的分化、功能與凋亡三方面影響其對骨質的吸收過程。因RANK/RANKL/OPG軸對於骨質的形成和吸收過程具有關鍵的調節意義，現今許多研究都以對該軸的作用為重點。對RANKL的抑制可作為過多骨質吸收的理想治療策略，如重組骨保護素、全人類抗RANKL阻斷抗體、RANK-Fc在臨床試驗中均能有效阻斷RANKL和骨質吸收。但因長期使用是否會對組織和免疫系統有副作用仍不詳，故還在研究階段。雙膦酸鹽與骨基質有高親和力，能誘導破骨細胞的凋亡。

也有報告顯示長期服用雙膦酸鹽會導致股骨骨折，靜脈注射雙膦酸鹽或地諾塞麥(Denosumab，RANKL的單抗)會導致關節骨壞死。依諾沙星的雙膦酸鹽衍生物具有選擇性抑制破骨細胞的功能。因其並不影響破骨細胞特異性蛋白的表達濃度，可以此抑制破骨細胞依賴的正畸牙移動過程。有學者提出可通過基因敲除組織蛋白酶K阻斷骨吸收的過程。破骨細胞信號通路的研究為研製靶向阻斷破骨細胞分化和功能的新葯提供了新方向：RANKL參與了骨髓瘤、骨大細胞癌等疾病中破骨細胞的形成分化過程，通過阻斷RANK/RANKL通路可阻止破骨細胞的分化過程，防止骨吸收、維持骨密度、降低骨折風險。骨吸收時破骨細胞會向胞外分泌蛋白酶K，基因敲除或阻斷組織蛋白酶K將阻礙骨吸收進程，這也將是藥物研究的新方向。有學者提出可通過研究破骨細胞的核受體，靶向調控這些精密代謝感測器，從分子水平來控制相關疾病的發生。轉錄因子FBI-1/OCZF/LRF可以調節破骨細胞的形成和凋亡，調控該轉錄軸有望治療慢性關節炎、減少骨量流失。在骨組織穩態的研究中不應該忽視年齡的影響。年齡增長會促進促炎性因子的積累，增強成髓細胞作用和破骨作用，這將啟發相關疾病的研究和藥物的研發。破骨細胞在吸收骨基質的過程中，釋放的部分生長因子可影響成骨細胞的分化和活性，故也可通過研究破骨細胞了解骨質形成的相關機制。免疫細胞在破骨細胞生成的過程中作用機制很複雜，破骨細胞生成也會影響淋巴結形成、B細胞成熟以及免疫反應等，並以此催生了骨免疫學，對其複雜機制以及相關疾病治療的研究也正如火如荼的進行中。在癌症原發病灶發現破骨細胞的存在提示，破骨細胞的存活可不僅僅依附於骨組織，除了從破骨細胞入手對骨疾病的治療進行研究外，還可能通過研究其與其他系統的相關疾病發生髮展的關係為今後的治療提供新思路與新途徑。可吸收生物材料可將破骨細胞生成與生物吸收過程相統一，研究破骨細胞在其中的功能機制對組織工程也有相當大的前景。

破骨細胞以其骨質吸收功能為人所知曉。而且作為骨組織成分的一種，行使骨吸收(bone resorption)的功能。破骨細胞與成骨細胞(osteoblast，亦稱bone-forming cells)在功能上相對應。二者協同，在骨骼的發育和形成過程中發揮重要作用。高表達的抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase)和組織蛋白酶K(cathepsin K)是破骨細胞主要標誌。

但除此之外，破骨細胞還具有其他的生物學作用。到18年7月所發現的分別有造血調控作用、骨形成調控作用、骨內血管生成調控作用、骨鈣素的激素作用。破骨細胞具有特殊的吸收功能，某些局部炎症病灶吸收中，巨噬細胞也參與骨吸收過程。