高危型人乳頭瘤病毒

來自世界各國的宮頸癌組織標本的研究發現，HPV16和18型感染率最高，在檢出的所有型別中，HPV16佔50%，HPV18佔14%，HPV45佔8%，HPV31佔5%，其它型別的HPV佔23%。HPV的型別與宮頸癌的病理類型有關，在宮頸鱗狀上皮細胞癌中HPV16佔主要地位（51%的鱗狀上皮細胞癌標本），而在宮頸腺狀上皮細胞癌（56%腺狀上皮細胞癌標本）和宮頸腺鱗細胞癌（39%腺鱗細胞癌標本）中HPV18佔主要地位。HPV16、18型感染很普遍，沒有明顯的地區差異，有些HPV型別有地理位置的差異。我國HPV感染型別中52和58型檢出率較高。在台灣進行的一項研究也表明，52和58型較常見。HPV45型在非洲西部宮頸癌組織中很常見，而HPV39和59型僅在美洲的中部和南部宮頸癌組織中出現。

HPV感染與宮頸癌的關係最初在19世紀70年代提出，此後許多流行病學和分子學研究均毫無疑問的證實了HPV與宮頸癌的病因學聯繫。Bosch和Manos等通過收集來自22個國家的宮頸癌活檢標本作PCR檢測，發現99.7%的腫瘤中都可以檢測到HPV DNA，而且各國間無顯著差異。這是迄今為止所報道人類腫瘤致病因素中的最高檢出百分數，同時表明HPV感染與宮頸癌的相關具有普遍意義。

病例-對照研究是檢驗病因假說的一種分析流行病學方法。不論是在拉丁美洲採用準確性較低的檢測技術（FISH）進行的大規模流行病學研究，還是採用較高靈敏度檢測技術（PCR，HC-II）的研究，所有的結果均顯示HPV感染與宮頸癌有明顯的相關性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥倫比亞和西班牙（宮頸癌發病率前者比後者高8倍）進行的人群基礎上的病例-對照研究中，包括436例組織學確診的病例和隨機抽取的387例來自病例所在人群的對照，同時採用了三種HPV DNA檢測技術（ViraPap、SH 和PCR）。這一研究避免了人群和地區的選擇性偏移，同時又考慮到檢測技術間的差異，在調整了一些混雜因素后三種檢測方法都得出相同的結論：在兩個國家中HPV16，18，31，33和35型與宮頸癌均呈強相關性，提示HPV與宮頸癌具有病因關係。隊列研究是用來驗證疾病病因假說另一種重要的分析流行病學方法，它能夠直接體現HPV感染與宮頸癌發生的時序性，更有力地驗證病因假說。campion對100例輕度宮頸上皮內病變（CIN I）隨訪了兩年多，56%的HPV16，18陽性者進展為重度宮頸上皮內病變（CIN III），而HPV6陽性的對象僅20%發生進展。Murthy等用原位雜交方法的研究顯示，63例宮頸不典型增生髮展為原位癌，對組織標本檢測HPV16/18，陽性率為68.3%，而44例非進展性不典型增生其陽性率為27.3%，相對危險度為5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有顯著的統計學意義。此外，在細胞學和分子生物學方面也獲得了人乳頭狀瘤病毒致癌的有力證據。1995年WHO和IARC已將HPV確定為是宮頸癌的病因。

HPV感染生殖道是一個長期的過程，尖銳濕疣經過治療后，如果機體免疫能力足夠強大時，病毒經過1年-2年就會自然消失。如果免疫機能比較弱時病毒可潛伏在細胞內若干年，一旦機體免疫力降低，潛伏的病毒可恢復活動。HPV感染過程通常分為潛伏感染期、亞臨床感染期、臨床癥狀期和HPV相關的腫瘤期。宮頸癌也有一系列的前驅病變，即宮頸上皮不典型增生，在病理上稱宮頸上皮內瘤變（CIN），通常又根據嚴重程度分成三級：宮頸上皮內輕度瘤變（CIN I）、宮頸上皮內中度瘤變（CIN II）和宮頸上皮內高度瘤變（CIN III），這些癌前病變均有可能發展為宮頸浸潤癌。

在某些自然的或實驗條件下，HPV病毒誘發的乳頭狀瘤雖具有轉化為鱗狀上皮細胞癌的傾向，然而並不是所有的HPV感染者和CIN都會進展為癌。對於大多數乳頭狀瘤，這種轉化還需要其它輔助因子的存在，例如吸煙、化學物質、宿主因素（例如HIV感染）和環境協同因素等，均對疣、乳頭狀瘤轉為惡性腫瘤有致突變及啟動作用。有學者提出了HPV與HSV協同作用誘發宮頸亞性轉化的假說：特異性乳頭狀瘤病毒感染正常細胞導致乳頭狀瘤細胞增生，在HSV感染的啟動下，引起宮頸表皮內惡性轉化的發生，最後導致浸潤癌。這一假說還需進一步驗證。

有關HPV感染和CIN對象轉歸的研究有很多。一些前瞻性研究顯示，HPV感染陽性的婦女在2年內有15-28%進展為宮頸鱗狀上皮內病變（SIL），尤其是HPV16和18型感染危險性更高。Hpv陽性婦女能否進展到宮頸上皮內高度病變和癌症，與HPV的型別有很大聯繫。有研究顯示在宮頸低度病變的婦女中，高危型別HPV感染陽性的婦女宮頸病變進展的危險性大於低危型HPV感染或HPV陰性的婦女。此外，HPV DNA劑量水平、HPV首次感染的時間等也很重要。

總之，生殖道HPV感染是一種常見的性傳播疾病。性活躍婦女可能有50%感染過至少一種型別的HPV。由於HPV感染是宮頸癌的病因，因此必須重視這種感染，加強HPV病毒疫苗的研製，消除其對人類的危害。