局灶節段性腎小球硬化

FSGS病因分類如下

常染色體陰性FSGS：NPHS1突變：nephrin

NPHS2突變：podocin

常染色體顯性FSGS：位於11q21-22

位於19q/13（ACTN4突變）：α-actinin-4

CD2AP突變

WT1基因突變

瀰漫系膜硬化

Denys-Drash綜合征

Frasier綜合征

甲臏綜合征

Alport綜合征

Galloway Mowat綜合征

常染色體顯性進展性腎病伴FSGS和感音性耳聾

常染色體陰性FSGS伴神經系統異常

線粒體DNA突變

MELAS綜合征

感音神經性耳聾，遺傳性糖尿病

病毒相關性：人類免疫缺陷病毒（HIV），短小病毒B19等。

藥物相關性：海洛因、干擾素、鋰中毒、帕米磷酸鈉等。

腎組織減少：孤立腎、一側腎發育不良、寡腎小球巨大症、反流性腎病、腎皮質壞死後遺症、慢性移植腎腎病等。

腎缺血、缺氧：高血壓腎損害、缺血性腎病（腎動脈狹窄）、膽固醇栓塞、發紺型先天性心臟病、鏈狀紅細胞性貧血等。

肥胖相關性。

尚不清楚，有學者提出兩種假說：一是損傷-瘢痕學說，即認為FSGS是腎小球受損后修復反應的結果，與機體其他部位損傷后出現瘢痕的本質是一樣的，是一被動過程(這在繼發性FSGS的病變形成過程中更突出)；另一假說是主動致病學說，即認為FSGS是腎小球固有細胞受某些致病因子的刺激后被激活，進而主導病變的形成，是一主動過程，足細胞的演變是其中的一個非常關鍵的環節。值得注意的是，這兩個假說並不是完全對立的。實際上，原發性FSGS更可能是病因及發病機制不同、病理相似的一組疾病，上述兩種機制可能在不同程度上都參與了病變的形成。只是在不同的亞型、病變的不同階段發揮作用的程度大小不同而已。

目前認為以下幾個方面在其發病全過程中可能起著十分重要的作用：

1． 遺傳背景 本病在不同人種間的發病率具有顯著差異．特別是美國黑人發病率高、預后差，提示遺傳背景在其發病機制中起重要作用．目前發現的遺傳性FSGS有常染色體隱性遺傳和顯性遺傳兩種方式．前者相對常見，多由位於染色體lq25-31內的編碼足細胞膜上podocln的基因--NPHS2突變所致。podocin由383個氨基酸組成，位於足細胞裂隙附近的細胞膜上，與足突裂膜上的nephrin相連。而nephrin是裂隙膜上的重要功能蛋白，其病變可引發腎病水平蛋白尿，其基因NPHSl的突變見於先天性腎病綜合征芬蘭型。因此推斷，podocin的病變可能通過影響nephrin的功能來致病。

2． 循環因子，最早人們又將其稱為血管通透因子，該觀點的提出得益於一些非常有價值的臨床觀察。FSGS患者在接受腎移植手術后可以複發。典型的病例表現為術后24h內出現大量蛋白尿，若在腎移植1—4周行腎活檢，絕大多數患者腎組織病理基本正常，僅在電鏡下觀察到足突融合。如果患者術后蛋白尿持續不緩解，在術后2-11個月再次腎活檢，腎小球表現出FSGS樣病變，其中部分患者表現為塌陷型FSGS。將腎移植術后複發FSGS患者的血清注射入大鼠體內能誘導蛋白尿，提示循環因子在FSGS發病中的作用。

3． FSGS的形成 在致病因素作用下，腎小球內各種固有細胞都受到不同程度的刺激，產生出大量的細胞因子介導固有細胞的活化，造成細胞外基質產生增多、血漿滲出，進而使毛細血管袢塌陷、閉塞，硬化逐漸形成。在這一過程中，腎小球臟層上皮細胞--足細胞，是主要的參與細胞。經典FSGS的病變行成過程可能為，足細胞受到損傷后，出現變性並與腎小球基底膜分離(脫落)，引起毛細血管袢擴張和微血管瘤樣改變，裸露的腎小球基底膜與包曼囊隨即發生黏連，而在此處濾過的血漿成分直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，通過進一步撕開，延展，使得病變向整個腎小球及其連續的腎小管進展；同時，在病變局部，細胞外基質產生不斷增多．壓迫毛細血管袢閉塞，最終導致腎小球節段硬化形成，可伴有足細胞、內皮細胞增生(細胞型)。

4． FSGS的進展、惡化，至終末期腎臟病 這包括兩方面的內容：①單個腎單位內節段性硬化的進展；如何從節段性硬化進展為全球硬化以及如何從腎小球病變發展到灶狀腎小管萎縮、腎間質纖維化；②有哪些外部因素加快了終末期腎臟病。當局灶節段性硬化形成后，在致病因素的持續作用下，將逐步進展為瀰漫性球性硬化(即終末期腎臟病)。在同一腎小球內有兩種病理演變過程較常見：①節段性硬化不斷增多，擴大，融合導致球性硬化，②球囊黏連處尚能繼續濾過的血漿成分不再像正常狀態下進入包曼囊腔，而是直接進入到壁層上皮細胞與包曼囊壁之間，在囊壁的束縛下，濾過液進一步剝離壁層上皮細胞直至血管極，並通過系膜區再進入到該腎小球尚未硬化的部分，使之硬化。這兩種演變可同時出現。在後一種情況下，當濾過液沿包曼囊壁剝離到腎小球尿極時，濾過液可通過剝離腎小管上皮細胞及腎小管基底膜，沿腎小管向下游腎單位侵犯，導致灶狀腎小管萎縮，井刺激周圍腎間質纖維化。這可能是為什麼在FSGS患者的病理標本中常易見到灶狀腎小管萎縮和腎間質纖維化。而在同樣大量蛋白尿的MCD患者中卻難以見到的主要原因之一，因此成為兩者鑒別的重要線索。另外，除上述機制以外，在患者身上還常存在著加速病變進展的其他因素．如；勞累，鹽攝入過多、高血壓、高血脂、健存腎單位的高動力狀態等)。

本病見於任何年齡，兒童及青少年多見．平均發病年齡為21歲．男女之比為2.2:1。

本病的發生率各家報告不一，兒童FSGS的發生率約7%--15%．成人原發性腎病綜合征患者中約15%~20%為FSGS。近年來其發生率有增高趨勢。FSGS存在種族差異，黑色人種多發。

無特徵性，大多數特發性FSGS以起病隱匿的腎病綜合為首發，10%~30%的患者為非腎病性蛋白尿。成人FSGS可表現為無癥狀性蛋白尿可伴有鏡下血尿常見(約佔2/3左右)，可有肉眼血尿。疾病早期就出現血壓升高、腎小管功能受損和急性腎損傷，但多數患者在病程中逐漸發生。上呼吸道感染、預防接種等因素均可加重臨床癥狀。

80%以上的患者尿蛋白呈非選擇性，即尿中以分子量較大的蛋白質(如IgG、c3、α2巨球蛋白)為主．見多形性紅細胞尿。常有腎小管功能異常的表現，如腎小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿濃縮稀釋功能異常等。常見低蛋白血症和高膽固醇血症，血清IgG降低．補體正常．20%一30%的患者循環免疫複合物陽性．

(1)光鏡：腎小球病變呈局灶性(僅累及部分腎小球)、節段性(受累腎小球的節段小葉硬化)分佈是本病特徵性的病變。各個腎小球的病變程度輕重不一，節段性硬化的範圍亦不相同，一般腎皮質深層髓旁腎單位的腎小球節段硬化出現最早，也最明顯。硬化處組織PAS染色強陽性，嗜銀，受損腎小球毛細血管袢的內皮下和塌陷的毛細血管袢可見透明樣變的物質，即所謂的“透明滴”。節段硬化的腎小球內可見泡沫細胞(單核巨細胞吞噬低密度脂蛋白形成)，並可見節段袢與鄰近的囊壁粘連。炎性細胞常聚集在節段硬化處。未硬化的腎小球病變輕微或呈瀰漫性系膜基質增生改變。硬化腎小球比例較高時，相對完好的腎小球體積代償性增大。

FSGS患者足細胞病變突出，光鏡下足細胞病變包括足細胞腫脹、增生、胞漿內含空泡和蛋白質小滴，節段外周袢足細胞胞悻附著減少等。

FSGS患者的節段病變既可累及血管極，也可累及尿極．或二處均受累。有人認為節段硬化始於血管極者預后較始於尿極者差。隨著疾病的進展，逐漸出現整個腎小球硬化．大量球性腎小球硬化不是本病特徵，常需藉助免疫病理檢查鑒別．

腎小管病變包括灶性腎小管萎縮、基膜增厚．間質纖維化和灶性細胞浸潤．間質中可見泡沫細胞．FSGS患者腎小管損傷和間質病變的程度與腎小球受累的程度和範圍有一定聯繫，隨著腎小球病變進展，腎小管萎縮和間質纖維化的範圍增加。然而在無或輕度腎小球病變時，也常見到灶性腎小管萎縮。因此腎病綜合征患者腎小球正常，而腎小管萎縮、間質纖維化明顯時應高度懷疑FSGS。

間質小血管病變包括小動脈內皮下透明沉積物，管壁增厚等(可與系統血壓無關)，硬化的腎小球周圍或小管間質嚴重病變的區域血管病變明顯。

近年來．有人根據FSCS組織學病變特徵．將特發性FSGS分為五種組織學類型：經典型、臍部型、細胞型、頂部型和塌陷型。雖然病理改變可以分為五種不同類型．但這些不同類型的病變有時可以同時見於一個患者中．

(2)免疫病理：IgM、c3、Clq呈不規則顆粒狀、團塊狀或結節狀在節段硬化的腎小球毛細血管袢沉積，少見IgG沉積。未硬化的腎小球通常陰性，或在系膜區見IgM、C3沉積，偶爾在節段血管袢沉積。腎小球足細胞和腎小管上皮細胞胞漿則非特異性免疫球蛋白和(或)補體陽性。如果腎小球系膜區瀰漫顆粒狀的IgG、IgA陽性，同時電鏡觀察腎小球系膜區電子緻密物沉積，要注意排除繼發性FSGS。

(3)電鏡：腎小球上皮細胞呈廣泛的足突融合，這種融合病變不僅見於光鏡下有節段硬化的腎小球，也出現於基本正常的腎小球。此外可見系膜基質(基膜樣物質)增多，系膜區、系膜旁區偶爾內皮下可見細顆粒狀電子緻密物沉積．腎小球節段硬化處GBM扭曲、增厚，毛細血管袢閉鎖、塌陷，有時節段袢分層，病變後期，硬化處無細胞結構，進展為非特異性瘢痕井與囊壁粘連。

本病的確診有賴於腎活檢病理診斷，由於FSGS是局灶、節段性病變，當腎活檢取材不佳，尤其未取到皮髓交界組織時，可能誤診。若腎小球病變與腎小管間質病變程度不符，腎小管萎縮、間質纖維化突出：或腎小球體積大小不一：或對糖皮質激素治療反應差的腎病綜合征，或有高血壓、血尿及腎功能損害時，即使未見到硬化的腎小球，仍應考慮本病，必要時需行重複腎活檢。

以下幾點有助FSGS診斷：

① 早期存在高血壓和腎功能損害，起病就存在高血壓和腎功能損害，尤其成年患者更突出；

② 鏡下血尿發生率高。約2/3的FSGS患者見鏡下血尿；

③ 多數FSGS患者為非選擇性蛋白尿(微小病變患者則以選擇性蛋白尿多見)；

④ 腎小管功能受損，FSGS患者尿中NAG、視黃醇結合蛋白、尿溶菌酶水平升高，尿滲透壓降低：

⑤ 血清IgG水平．血清IgG水干明顯降低，其下降幅度超過尿中IgG的丟失量；

⑥ 對激素治療的反應差。一些FSGS患者早期激素治療敏感，晚期激素治療抵抗。

在確診為FSGS后，需排除各種繼發性FSGS的可能性。

1. 微小病變：可因組織取材欠佳，或未取到髓旁腎單位而被誤診。但微小病變少表現為高血壓和血尿，絕大多數對激素治療敏感。此外可以通過病理表現前者表現為腎小球體積增大，後者表現為腎小球體積大小不一，前者表現為瀰漫足突融合後者表現為節段，後者可見臟層上皮細胞空泡變性。

2. 繼發性FSGS:尋找原發病的特徵，組織學可表現為腎小球硬化程度輕重不一，腎小囊壁增厚，球周纖維化，小管間質病變呈斑片狀分佈，間質可見大量炎性細胞浸潤。

原發性FSGS的治療原則是：

(1)積極對症治療包括抗凝、抗血栓形成、降血壓、降血脂、降蛋白尿、營養的維護與支持療法；

(2)保護腎功能：防止或延緩腎功能損害．減慢病情進展；

(3)防治併發症：包括感染、血栓栓塞性併發症、水電解質及酸鹼代謝異常、藥物治療的不良反應等；

(4)病情反覆發作的腎病綜合征患者，可以考慮聯合糖皮質激素和免疫抑製藥物治療。

(1)糖皮質激素：首次治療很重要．其療效對估計病情、確定長期治療方案及預后判斷有重要意義。目前因使用糖皮質激素的劑量、療程有所改變，多數文獻報道韌治患者的完全韁解率>40%。糖皮質激素治療劑量、時間的基本方案為：潑尼松1--2mg/(kg.d)，最大量60mg/d，持續2--4個月，治療有效者(完全緩解或部分緩解)逐漸減量至0.5mg/kg·d

或60mg/隔日，持續6--8周后逐步減撤。大部分患者在5--9十月達到完全緩解(平均時間3--4十月)，療程不到2個月完全緩解率小於30%。

完全緩解者應逐漸撤減糖皮質激素，且在撤減過程中應加服雷公藤多苷片或其他細胞毒藥物，避免複發。

判定糖皮質激素無效的標準是：潑尼松lmg/(ks·d)4個月後仍持續存在腎病綜合征，初治無效的患者，應予迅速減量，在4--6周內停葯。

兒童患者足量、長期(中位數為6個月)激素治療的完全緩解率較成人FSGS佳(95%與42%)。

原發性FSGS經首次糖皮質激素治療能獲得較長時間緩解者預后好。治療緩解后腎病綜合征複發者，75%以上再治仍能緩解．再治無效者預后差，與初治無效者結果相當。

複發患者的治療應視複發頻率而定．如果糖皮質激素停葯較長時間(中位數6個月)后複發，給予第二療程的糖皮質激素．而經常複發(6個月中複發次數超過或等於2次，或12個月中複發超過或等於3次)、糖皮質激素依賴(糖皮質激素減量期間複發2次，或停葯1個月內複發)、不適用較大劑量糖皮質激素者，最好加用其他免疫抑製劑。

(2)免疫抑製劑：可以選用的細胞毒藥物有環磷醯胺2mg/(kg·d)，苯丁酸氨芥任選一種葯使用2--3個月，與短程潑尼松聯合使用，維持1個月，之後在1個月內減量至完全停葯)可以使75%以上的患者再度緩解．

環孢素A降低腎小球GFR，引起高血壓和腎毒性以及治療后的高複發率，使它不適合治療FSGS。

FKS06在激素抵抗患者中的療效僅見個別報道，患者緩解后亦可複發，目前其治療FSGS患者的不良反應及劑量和療程仍無定論。

MMF治療激素抵抗PSGS尚缺乏隨機對照的臨床試驗研究.

雷公藤多苷片在FSGS患者的治療中有其獨特的作用，不僅可用於尿檢緩解后的維持治療，鞏固療效，減少複發；對激素抵抗患者，或因激素不良反應不能接受大劑量治療者．雷公藤多苷片也能使部分患者達到完全緩解。．

FSGS首次糖皮質激素治療無效或複發后再治無效者，預后較差．易進展為慢性腎功能衰竭。

(3)血管緊張素轉化酶抑製劑或血管緊張素II受體拮抗劑：在理論上和實踐中治療FSGS都獲得良好的效果，其機別是：①減緩腎小球硬化的進展速度；②降低發生腎功能不全的危險性；②降低蛋白尿．減少尿蛋白>45%；④降低血壓，避免高血壓帶來腎臟進一步損害．

(4)降脂治療：脂質代謝異常參與本病的發病過程，降脂治療可干預FSGS病程，達到延緩腎小球硬化和疾病進展之目的。血脂恢復正常也降低冠心病、腦血管疾病的危險性。

(5)抗凝、抗血栓：改變腎小球局部高凝狀態，可能影響凝血機制介導的腎小球硬化，從而減緩本病進展．同時對腎病綜合征患者的血栓栓塞性併發症有防治作用。

(6)血漿置換和免疫吸附：有報道在應用免疫抑製劑的同時，採用血漿置換能有效緩解那些治療反應差、快速進展至終末期腎功能衰竭、腎移植后複發的青年FSGS患者(可能與循環因/相關)的臨床癥狀．停止血漿置換再次複發者，重複血漿置換治療仍能使病情改善。

此外，難治性FSGS患者亦可採用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱進行免疫吸附治療。

FSGS患者在接受腎移植后短期內即可複發，有人提出FSGS的複發率高達50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可複發。FSGS的複發可能與體內循環因子相關。