趙桂森

抗病毒和抗腫瘤藥物研究及新葯開發。

作為課題負責人現主持承擔國家自然科學基金一項，山東省自然科學基金一項，山東省科技廳項目一項；與企業合作開展的新葯研發課題二項。在以整合酶和谷胱甘肽-巰基-轉移酶為靶點的抗病毒和抗腫瘤藥物研究方面，基於酶的結構，利用計算機輔助藥物設計，發現了具有較好活性的先導化合物。已對兩個系列60多個化合物進行了活性篩選、結構優化和構效關係研究。在國內國際學術刊物發表論文三十餘篇，參編著作四部；獲山東省科技進步二等獎、三等獎、內貿部科技進步獎；獲國家新葯證書和新葯臨床研究批件四項；獲國家發明專利一項，申請中的專利2項。

HⅣ是AIDS的病原體。HⅣ侵入人體后，在逆轉錄酶作用下，病毒RNA逆轉錄為前病毒DNA，在整合酶的作用下，與宿主細胞染色體DNA整合，轉錄出病毒基因組RNA和信使RNA，合成的病毒蛋白質在蛋白酶作用下產生成熟的HⅣ顆粒從細胞表面釋放出來。病毒DNA與宿主DNA整合的第一步從病毒DNA 3' 端各切割掉2個核苷酸，暴露出高度保守的3' 末端是CA核苷酸（3'-end processing）；第二步是鏈轉移（strand transfer），整合酶切割宿主細胞染色體DNA，產生間隔5個鹼基的交錯切口，病毒DNA 3' 端帶自由羥基的鹼基與宿主DNA 5' 端共價連接；第三步是宿主細胞酶修補病毒DNA與宿主DNA之間的裂隙，完成整個整合過程。HⅣ整合酶的特異性抑製劑能阻斷HⅣ與宿主細胞染色體的整合；而且，在人體內尚未發現整合酶的細胞類似物，所以整合酶是尋找新的抗HⅣ藥物的一個理想靶點。以整合酶為靶點，基於整合酶的結構，利用計算機輔助藥物設計，設計合成新型化合物，測定化合物對整合酶的抑制活性、抗病毒活性及細胞毒性，研究構效關係，進行結構優化，發現具有開發前景的新型抗HⅣ候選藥物。

人類腫瘤細胞如結腸癌、胃癌、胰腺癌、子宮頸癌、乳腺癌、肺癌等對某些化療藥物產生耐藥性，與GSTp高表達有關。GSTp是谷胱甘肽-巰基-轉移酶（glutathione-S-transferases，GSTs）同工酶中的一種，它催化谷胱甘肽與包括化療藥物在內的多種底物結合，引起化療藥物的快速解毒；GSTp亦是JNK(c-Jun N-terminal kinase）抑製劑，GSTp的高表達導致化療藥物誘導細胞凋亡受阻。因此，GSTp是發現抗腫瘤藥物的一個新穎靶點。以GSTp為靶點，根據其結構進行合理藥物設計，合成目標化合物，測定化合物對GSTp的抑制活性，研究構效關係，進行結構優化和活性篩選，發現具有開發前景的新型抗腫瘤候選藥物。

⒈鹽酸索他洛爾原料葯及製劑 2001年 獲國家葯監局頒發的新葯證書（項目負責人）

⒉抗心律失常新葯索他洛爾及其製劑的研製2002年獲山東省科學技術進步三等獎（第一位）

⒊米氮平原料葯及膠囊劑 2004年獲國家葯監局 新葯臨床研究批件

⒋鹽酸環噴托酯原料葯及滴眼液2003獲國家葯監局 新葯臨床研究批件

[獲得專利]：

⒈啡醯萘磺醯胺類化合物及其製備方法與抗HⅣ整合酶作用，國家發明專利，專利號：ZL 03138909.0

⒉α，β-不飽和酮類化合物及其製備方法及其抑制GSTp的活性，國家發明專利，申請號：200510043573.3

⒈HⅣ整合酶抑製劑羥基氮雜芳環衍生物研究，國家自然科學基金。

⒉ HⅣ整合酶抑製劑類抗艾滋病藥物研究，省自然科學基金。

近5年發表的論文、論著：

⒈ Guisen Zhao and Xiaobing Wang. Advance in Antitumor Agents Targeting Glutathione-S Transferase. Current Medicinal Chemistry. 2006,13⑿： 1461-1471

⒉ Guisen Zhao*,Tao Yu,Rui Wang,et al. Synthesis and Structure-activity Relationship of Ethacrynic Acid Analogues on Glutathione-s-transferase P1-1 Activity Inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry,2005,13⑿： 4056-4062

⒊ Yu-Wen Xu,Gui-Sen Zhao*,Cha-Gyun Shin,et al. Caffeoyl Naphthalene- sulfonamide Derivatives as HⅣ Integrase Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry,2003,11: 3589-3593.

⒋ 趙思太，臧恆昌，趙桂森*。美國FDA最新批准上市的治療AIDS藥物。中國新葯雜誌，2005，14⑶：373-374。

⒌ 王小兵，臧恆昌，趙桂森*。N,N-二（3,4-二羥基肉桂醯基）-1,2-乙二胺的合成，齊魯葯事，2005，24⑴：40-41。

⒍ 王小兵，袁玉梅，趙桂森*。O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶與腫瘤。食品與藥品，2005，7⑵：15-17。

⒎ 高彥慧，趙桂森，等。HPLC法測定米氮平的含量及其有關物質。山東大學學報，2004，42⑹：373－374

⒏ 劉永久，趙桂森*，徐玉文。融合抑製劑的研究進展，藥學進展，2004，28⑷：168-1

⒐ 於韜，趙桂森*，等. 腫瘤多葯耐葯逆轉劑研究進展，中國藥物化學雜誌，2003，13⑶：172-178

⒑徐玉文，趙桂森*，劉永久。人免疫缺陷病毒整合酶抑製劑的研究現狀，藥學進展，2002，26⑶：138-142

⒒徐玉文，趙桂森*。抗艾滋病藥物研究進展，中國藥物化學雜誌 2002,12⑵：119-124

⒓趙桂森，劉永久，徐玉文。1-去氧-D-核糖的合成，中國現代應用藥學，2002，19⑴：47-48

⒔趙桂森，徐玉文。人免疫缺陷病毒酶抑製劑的研究進展，中國藥學會學術年會 2001,11:64.

⒕王維紅，趙桂森，等。鹽酸索他洛爾片的含量測定及穩定性研究，山東醫科大學學報 2001,39⑶：215.

⒖趙桂森，徐玉文。4(R)-（6-氨基-9-嘌呤基）2(R)-（羥甲基）四氫呋喃-3(R）醇的合成，中國藥物化學雜誌 2001，11⑶：138.

⒗趙桂森，袁玉梅，劉偉，等. 索他洛爾的合成及其抗心律失常活性。山東醫科大學學報 2001,39⑴：35.

⒘趙桂森（副主編）.《新葯設計與開發》科學出版社。北京：2001.2.

⒙趙桂森（編者），國家執業藥師資格考試複習應試全書，北京科學技術出版社，2003年6月

⒚凌沛學 主編，趙桂森 參編. 眼科藥物的臨床應用與研究，中國醫藥科技出版社，2002年1月

⒛聞韌 主編，趙桂森 編委，藥物化學，科學技術文獻出版社，