藥品上市許可持有人制度
藥品上市許可持有人制度
藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，通常指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請並獲得藥品上市許可批件，並對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度。在該制度下，上市許可持有人和生產許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個相互獨立的主體。根據自身狀況，上市許可持有人可以自行生產，也可以委託其他生產企業進行生產。如果委託生產，上市許可持有人依法對藥品的安全性、有效性和質量可控性負全責，生產企業則依照委託生產合同的規定就藥品質量對上市許可持有人負責。可見，上市許可持有人制度與現行藥品註冊許可制度的最大區別不僅在於獲得藥品批准文件的主體由藥品生產企業擴大到了藥品研發機構、科研人員，而且對藥品質量自始至終負責的主體也更為明確，從而有利於確保和提升藥品質量。也就是說，以藥品上市許可持有人制度試點為突破口，我國藥品註冊制度將由上市許可與生產許可的“捆綁制”，向上市許可與生產許可分離的“上市許可持有人制度”轉型。
藥品上市許可持有人制度源起於歐美國家，是一種將藥品上市許可與生產許可分離管理的制度模式。MAH制度使得研發機構、自然人等不具備相應生產資質的主體，得以通過合作或委託生產的方式獲得藥品上市許可，有效保護了其研發積極性，同時也有利於減少重複建設、提高產能利用率。經歷了多年“捆綁”管理，為探索和推進我國藥品審評審批體制改革創新，更好地滿足人民群眾日益增長的健康需求，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議授權國務院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川等10省（市）開展藥品上市許可持有人制度試點。2016年6月6日，《藥品上市許可持有人制度試點方案》（以下簡稱《方案》）正式出台。該方案是有關上市許可持有人制度真正落地的標誌性文件，充分體現了藥品註冊管理制度向上市許可持有人制度轉變的核心理念，即鼓勵新葯創製，促進產業升級，優化資源配置，落實主體責任。
與歐、美、日等藥品產業發達國家和地區不同，在我國現行藥品註冊制度是上市許可與生產許可“捆綁制”的管理模式，也就是說，藥品上市許可（藥品批准文號）只頒發給具有《藥品生產許可證》的生產企業，藥品研發機構、科研人員則不具備獨立獲取藥品上市許可的資質。這種“捆綁制”的制度設計，自上世紀80年代以來是惟一的上市許可模式。在市場經濟秩序尚未建立、社會研發創新能力有限、企業以仿製葯生產為主的情況下，以藥品生產為基礎進行註冊和監管尚有其一定的合理性。但是，隨著我國市場經濟體制逐步完善，醫藥產業創新研發能力不斷發展，人民群眾對安全、有效和可及藥品的需求不斷增長的情況下，這種“捆綁制”註冊管理的弊端日益凸顯，已成為制約我國藥品行業進一步發展的因素之一。
首先，藥品研發動力不足。由於上市許可和生產許可捆綁在一起，為把研發成果轉化為可使用的醫藥產品，研發者或投資建廠，從而導致成本增大，無力再從事其他新葯研究；或追求短期利益，進行技術轉讓，從而不再關心藥品的進一步改進和完善；甚至還有一些研發者採用“暗箱操作”的手法私下多次轉讓、分段轉讓或“重複研發”，導致藥品研發低水平重複和創新乏力等一系列問題。
其次，行業資源配置效率低下。生產企業為追求市場效益，不斷擴大藥劑生產的品種或建設新的生產線，從而造成藥品生產重複建設和生產設備閑置率過高的虛假“繁榮”；更有少數企業以劑型、包裝、規格等不同為由重複申報批准文號，造成上市許可泛濫和空置，影響我國製藥行業的良性有序發展和創新。
再次，相關主體權責不清。現行許可制度並未清晰界定藥品生產者、經營者和醫療機構等相關主體的法律責任，導致其各管一段，沒有對藥品質量在其整個生命周期始終負擔全責的主體，既使得患者權益得不到有效的法律保障，又無法保障藥品質量在其整個生命周期中的系統監控。尤其是現行制度沒有明確規定研發者的法律責任，導致研發者以技術轉讓為由將質量責任轉移至生產企業，從而使藥品質量無法自始至終地得到一致性保障，更無法有效地形成上市后藥品不良反應的監控和改進。
最後，政府行政資源浪費。“捆綁”監管雖然曾經起到了嚴格監管的作用，但由於該制度內在的不足，導致監管部門把大量資源浪費在低水平重複申報的審評審批上，無法形成有效的藥品全生命周期的監管，無力推動藥品產業創新，也難以建立科學、有效的藥品監管體制。
上述現行藥品註冊制度的不足已充分證明該制度與我國藥品產業發展不相適應，亟須通過深層制度改革破解僵局，以切實提升藥品質量、推動藥品創新。
第一，有利於藥品研發和創新。藥品上市許可和生產許可分離的管理模式有助於研發者獲得和集中資金、技術和人力進行持續研究和新葯研發；有助於明確和強化研發者在藥品研發、生產、流通和使用的整個周期中承擔相應的法律責任，促使其不斷改進和完善技術，保障藥品安全，提高藥品質量；有助於改變研發者為眼前利益而“一女多嫁”或“隱形持有”的現象；有助於成為上市許可持有人的研發者通過技術轉讓、委託生產或其他合作形式生產藥品，提高現有生產設備利用率，促進藥品產業的專業化分工，真正實現產學研緊密結合的機制，從而改變我國藥品研發投入不足和研發乏力的被動局面。
第二，有利於優化行業資源配置。該制度有利於改變生產企業把“批文號”作為資本，以逐利為導向，忽視藥品安全，低層次重複，低水平發展的表面“繁榮”，而實際上設備重複或空置浪費的混亂現狀，進而優化藥品產業的資源配置；有利於藥品研發和生產企業的優勝劣汰、結構調整和升級換代。
第三，有利於提升行政監管效能。該制度能夠使藥品監管機構集中精力和資源建立與上市許可持有人進行溝通交流的穩定和有效機制，對“上市許可申請”進行全過程監管並落實其主要責任；能夠以“上市許可持有人”為龍頭，並通過其在藥品整個生命周期的全程參與和監管，形成“政府主導、多元參與”的藥品監管新模式。
第四，有利於釐清各主體法律責任。該制度有助於釐清和落實藥品生命周期中所有參與方的法律責任，強化研發者、生產者和其他參與者的藥品質量、安全責任意識，有利於在發生藥品安全事件時明確各主體相應的法律責任，更好地保障用藥者的健康權益。
一、試點內容
試點行政區域內的藥品研發機構或者科研人員可以作為藥品註冊申請人（以下簡稱申請人），提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請，申請人取得藥品上市許可及藥品批准文號的，可以成為藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）。法律法規規定的藥物臨床試驗和藥品生產上市相關法律責任，由申請人和持有人相應承擔。
持有人不具備相應生產資質的，須委託試點行政區域內具備資質的藥品生產企業（以下稱受託生產企業）生產批准上市的藥品。持有人具備相應生產資質的，可以自行生產，也可以委託受託生產企業生產。
在藥品註冊申請審評審批期間或批准后，申請人或持有人可以提交補充申請，變更申請人、持有人或者受託生產企業。
二、試點藥品範圍
（一）本方案實施后批准上市的新葯。具體包括：
2.化學藥品註冊分類改革實施后，按照新的化學藥品註冊分類（以下簡稱新註冊分類）申報的化學藥品第1—2類。
（二）按與原研藥品質量和療效一致的新標準批准上市的仿製葯。具體包括：化學藥品註冊分類改革實施后，按照新註冊分類申報的化學藥品第3—4類。
（三）本方案實施前已批准上市的部分藥品。具體包括：
1.通過質量和療效一致性評價的藥品；
2.試點行政區域內，藥品生產企業整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的，該企業持有藥品批准文號的藥品。
三、申請人和持有人條件
藥品研發機構或者科研人員成為申請人和持有人的條件：
（一）基本條件。
1.屬於在試點行政區域內依法設立且能夠獨立承擔責任的藥品研發機構，或者在試點行政區域內工作且具有中華人民共和國國籍的科研人員。
2.具備藥品質量安全責任承擔能力。
（二）申報資料。
1.資質證明文件。
（1）藥品研發機構應當提交合法登記證明文件（營業執照等）複印件。
2.藥品質量安全責任承擔能力相關文件。
（1）科研人員申請藥物臨床試驗的，應當提交藥物臨床試驗風險責任承諾書，承諾在臨床試驗開展前，向其所在地省級藥品監督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協議或者與保險機構簽訂的保險合同。
（2）藥品研發機構或者科研人員申請成為持有人的，應當提交藥品質量安全責任承諾書，承諾在藥品上市銷售前，向其所在地省級藥品監督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協議或者與保險機構簽訂的保險合同；對於注射劑類藥品，應當承諾在藥品上市銷售前提交保險合同。
四、受託生產企業條件
受託生產企業為在試點行政區域內依法設立、持有相應藥品生產範圍的《藥品生產許可證》以及藥品生產質量管理規範（GMP）認證證書的藥品生產企業。
五、申請人和持有人的義務與責任
（一）履行《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）以及其他法律法規規定的有關藥品註冊申請人、藥品生產企業在藥物研發註冊、生產、流通、監測與評價等方面的相應義務，並且承擔相應的法律責任。
（二）持有人應當與受託生產企業簽訂書面合同以及質量協議，約定雙方的權利、義務與責任。
（三）持有人應當委託受託生產企業或者具備資質的藥品經營企業代為銷售藥品，約定銷售相關要求，督促其遵守有關法律法規規定，並落實藥品溯源管理責任。
（四）持有人應當通過網際網路主動公開藥品上市許可批准信息、藥品說明書、合理用藥信息等，方便社會查詢。
（五）批准上市藥品造成人身損害的，受害人可以向持有人請求賠償，也可以向受託生產企業、銷售者等請求賠償。屬於受託生產企業、銷售者責任，持有人賠償的，持有人有權向受託生產企業、銷售者追償；屬於持有人責任，受託生產企業、銷售者賠償的，受託生產企業、銷售者有權向持有人追償。具體按照《中華人民共和國侵權責任法》等的規定執行。
六、受託生產企業的義務與責任
（一）履行《藥品管理法》以及其他法律法規規定的有關藥品生產企業在藥品生產方面的義務，並且承擔相應的法律責任。
（二）履行與持有人依法約定的相關義務，並且承擔相應的法律責任。
七、持有人的申請
（一）新註冊藥品。
對於本方案實施后的新註冊藥品，符合試點要求的，申請人可以在提交藥物臨床試驗申請或者藥品上市申請的同時，申請成為持有人。
對於本方案實施前已受理臨床試驗申請或者上市申請、尚未批准上市的藥物，符合試點要求的，申請人可以提交補充申請，申請成為持有人。
申請人擬委託受託生產企業生產的，在提交藥品上市申請或者補充申請的同時，應當提交受託生產企業信息。
（二）已批准上市藥品。
對於本方案實施前已批准上市的藥品，符合試點要求的，申請人可以提交補充申請，申請成為持有人。
申請人擬委託受託生產企業生產的，在提交補充申請的同時，應當提交受託生產企業信息。
（三）變更申請。
持有人的藥品上市申請獲得批准后，可以提交補充申請，變更持有人及受託生產企業。在已受理藥物臨床試驗申請或者藥品上市申請、尚未批准階段，申請人可以提交補充申請，變更申請人及受託生產企業。
變更持有人或者申請人的，由轉讓和受讓雙方共同向受讓方所在地省級藥品監督管理部門申請，由省級藥品監督管理部門報食品藥品監管總局審批；變更受託生產企業的，由持有人或者申請人向其所在地省級藥品監督管理部門申請，由省級藥品監督管理部門報食品藥品監管總局審批。
（四）其他要求。
試點品種藥品的批准證明文件應當載明持有人、受託生產企業等相關信息，並且註明持有人應當按照相關要求向其所在地省級藥品監督管理部門提交與擔保人簽訂的擔保協議或者與保險機構簽訂的保險合同。
試點品種藥品的說明書、包裝標籤中應標明持有人信息、生產企業信息等。
試點工作期間核發的藥品批准文號，試點期滿后，在藥品註冊批件載明的有效期內繼續有效。
八、監督管理
（一）上市后監管。
持有人所在地省級藥品監督管理部門負責對持有人及批准上市藥品的監督管理，對不在本行政區域內的受託生產企業，應聯合受託生產企業所在地省級藥品監督管理部門進行延伸監管。加強對持有人履行保證藥品質量、上市銷售與服務、藥品監測與評價、藥品召回等義務情況的監督管理，督促持有人建立嚴格的質量管理體系，確保責任落實到位。
生產企業所在地省級藥品監督管理部門應當加強對藥品生產者在藥品GMP條件下實施生產的監督檢查，發現生產、經營環節存在風險的，及時採取控制措施。
藥品監督管理部門發現批准上市藥品存在質量風險的，應根據實際情況對持有人及相關單位採取約談、發告誡信、限期整改、修訂藥品說明書、限制使用、監督召回藥品、撤銷藥品批准證明文件以及暫停研製、生產、銷售、使用等風險控制措施。
對於違反《藥品管理法》等法律法規和本方案有關規定的持有人及受託生產企業，持有人所在地省級藥品監督管理部門應當依法查處，追究相關責任人的責任。
（二）信息公開。
食品藥品監管總局應當按規定主動公開試點品種藥品的受理、審評、審批、上市后變更等相關信息。
省級藥品監督管理部門應當主動公開持有人履行義務情況、日常監督檢查情況和行政處罰等監督管理相關信息。
九、其他
本方案自印發之日起，實施至2018年11月4日。試點行政區域內的藥品生產企業參照本方案中持有人的有關規定執行。
本方案由食品藥品監管總局負責解釋。
第一，改變藥品批准文號與生產企業捆綁的模式。
以往，我國實行藥品批准文號與生產企業捆綁模式，藥品研發機構無法獲得藥品批准文號，藥品上市前後全生命周期安全性有效性保證責任主體不明。試點方案中，上市許可持有人範圍包括了藥品研發機構和科研人員，藥品研發機構或者科研人員沒有藥品生產資質，也可以申報藥物臨床試驗申請和藥品上市申請，取得藥品上市許可和藥品批准文號；但在提交藥品上市申請時，應提交受託生產企業信息及藥品質量安全責任承諾書，擔保協議或保險合同等能夠證明具備申請持有人能力的相關資料。
第二，上市許可持有人資質依申請獲得。
試點方案中明確了申請人和持有人條件，對藥品研發機構和科研人員提出了限制條件，主要包括區域限制和責任承擔能力限制。對於藥品研發機構設立和科研人員工作地點均應在10個試點省（市）行政區域內，藥品研發機構應具備依法獨立承擔責任能力，科研人員應具備中國國籍。申請中應提交相應的資質證明文件和藥品質量安全責任承擔能力相關文件，包括責任承諾書、擔保協議和保險合同等。
第三，允許跨試點區域委託生產。
允許申請持有人與生產企業不是同一主體，有利於申請持有人承擔全生命周期的藥品安全性有效性保證責任義務，有利於資源優化配置。試點方案中明確允許申請持有人在10個試點區域內優化生產資源配置，允許持有人委託受託生產企業生產藥品，體現了上市許可制度的優勢，即由持有人根據市場需求決定資源的配置方式，給予持有人高度的自主權。
第四，簡化技術轉讓與受託生產企業審批。
試點方案允許臨床試驗申請或上市許可申請批准前後變更持有人和生產企業，並規定了變更申請程序。方案規定變更持有人以補充申請方式辦理，相當於原來的技術轉讓審批，意味著藥品安全性有效性保證責任和義務的轉移。而變更生產企業補充申請則屬於生產場地變更範圍，相當於原來的委託生產審批，應根據已有規定實行相應的基於風險的審批管理。持有人和生產企業變更由原來的獨立行政許可，轉變為上市許可的補充申請，是簡化行政許可的重要體現。
第五，試點範圍涉及面廣，涵蓋了化學藥品、中藥和生物製品。
與試點方案徵求意見稿相比，藥品品種試點範圍擴大，既考慮了新舊註冊分類，也考慮了新葯和仿製葯（具體見試點方案）。上市許可持有人制度對於各類藥品無本質差異，主要優勢在於明確責任主體，減少資源重複建設，鼓勵創新。對於新葯研發來說，持有人不再受自身生產資質的限制，可以儘快的通過委託生產方式將藥品產業化，但需要承擔因此帶來的專利等技術秘密泄露的風險。對於仿製葯，持有人不必再去提交重複藥品上市申請獲得批准文號，這將有利於培育一些質量體系完善、社會信譽好、專註於委託生產的藥品生產企業。可以預見的是，在試點工作期間，試點區域內的藥品重複申請數量將有所減少。
第六，申請人、持有人與藥品生產企業責任明晰。
申請人、持有人是藥品上市許可的責任主體，承擔藥品全生命周期的安全性有效性保證義務，包括註冊、生產、流通、監測和評價、質量追溯、信息公開等，某些義務可以與生產企業進行約定，但最終責任應該由申請持有人承擔。試點方案強化申請人和持有人的主體責任，建立藥品質量安全責任追究的利益鏈條，申請人在選擇研發、生產、銷售等合作夥伴時將更加慎重，以避免日後出現藥品質量安全法律責任糾紛。可以預期，試點方案將有助於企業和個人行為規範和誠信體系的建立。
第七，藥品上市后監督管理措施有力。
試點涉及跨區域監管問題，即持有人與生產企業所在地不在一個試點區域，方案中採取兩者所在地省級藥品監督管理部門聯合延伸監管模式。在監管措施上，引入約談、告誡信、限期整改、修訂說明書、限制使用、召回、撤銷批准證明文件，暫停研製、生產、銷售、使用等風險控制措施，並對持有人和生產企業追責，同時追究相關責任人責任。多種風險控制措施聯合使用，由單位追責擴展至個人追責，是建立藥品上市許可責任體系的有效機制。
總之，試點方案借鑒和吸納了國際先進經驗，強化申請人與持有人責任主體地位，體現質量源於設計的藥品質量全生命周期控制理念，必將激發藥物創新積極性，優化資源配置，重塑並促進我國藥品產業發展。
一、促進藥品創新
我國大中型葯企近2/3缺乏完整體系的研發機構，自主創新能力弱，醫藥高新技術成果供給大量來自高校或科研機構。試點前，作為醫藥科技成果的研發主體，研發機構、科研人員等卻因無法獲得批准文號而失去了技術成果的最終市場權益，往往只能選擇將技術出讓給生產企業。臨床批件或新葯證書的轉讓費用，遠不能彌補因技術轉讓而失去的市場權益，持續研發新葯的積極性不高，僅通過開發“短平快”且缺乏自主創新的變形產品，分階段多次轉讓、快速獲利；受讓企業只獲得了最終產品，卻無法完全掌握藥物研製過程中的專業技術信息，也難以對受讓技術進行再創新。
利益是驅動研發的根本，創新則是不斷發展收益的重要途徑。根據《方案》，試點行政區域內的藥品研發機構或科研人員將可以作為藥品註冊申請人（以下簡稱申請人）提交藥物臨床試驗申請、藥品上市申請，申請人取得藥品上市許可及藥品批准文號后，即可成為藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）。這意味著科研機構、自然人等非生產企業主體，將能以持有人的身份享有技術創新所帶來的最終市場收益，有利於鼓勵其積極研發，從機制上抑制“賣青苗”等利益短視現象的出現；同時，因持有人更了解藥物研發的技術過程，因而更有能力不斷發展和創新技術，促進研發良性循環的形成。
二、提升藥品質量
改革前，我國法律限定僅藥品生產企業能申請獲得批准文號，本是考慮到生產企業具有更高的穩定性和更強的責任承擔能力。然而因利益驅使，現實中許多沒有生產能力的研發機構或經銷商，為保留藥品的最終市場權益，常常與生產企業私下籤訂合同，以藥品生產企業的名義申請批准文號，實際卻通過向生產企業支付加工費或約定上市后藥品收益分配的方式，成為了批准文號的實際持有人。這使得批准文號的名義持有人與實際持有人相分離。藥品質量安全事件一旦發生，將導致責任追溯困難，消費者的健康權益保障問題也很難通過法律途徑得到有效解決。
為落實藥品安全責任、全面提升藥品質量，《方案》明確了上市藥品造成人身損害后的責任承擔對象，即持有人、受託生產企業、銷售者等；持有人還應主動督促受託生產企業或具備資質的藥品經營企業遵守有關法律規定，落實藥品溯源管理責任。這些規定將促使持有人持續、主動關註上市藥品的安全有效性，並藉助其研發資源優勢，不斷改進和提高藥品質量安全。
三、優化資源配置
批准文號是我國藥品進入市場流通和使用的法律標識，只有具備相應生產條件的藥品生產企業才能獲得。原先對批准文號申請人的限制，使得高校、科研機構、商業企業等都被排除在委託方的範圍之外，僅藥品生產企業在自身產能不足以滿足市場需求時，才能委託其他資質符合的藥品生產企業進行生產，這並非國際意義上的委託生產，也導致我國藥品委託生產形式單一、範圍狹窄，未能充分發揮其消化過剩產能，優化配置生產資源的作用。
基本信息
- 中文名
- 藥品上市許可持有人制度
- 外文名
- Marketing Authorization Holder
- 定義
- 擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度
- 影響
- 推進醫藥產業快速發展
- 依據
- 改革藥品醫療器械審評制度意見
- 特點
- 緩解“捆綁”管理模式下問題