人類T細胞白血病

人類T細胞白血病

這種病毒在電鏡下呈C型病毒顆粒形態,有芽生現象,浮力密度為1.16g/ml,含有高分子量的RNA和逆轉錄酶,表明其屬於RNA腫瘤病毒。形態學觀察和免疫學檢測表明細胞株皆是成熟的T細胞,並且都已從它們分離到人類T細胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus,HTLV)。

分離


人類T細胞白血病與其病毒的分離
1980年美國國立癌症研究所的Gallo實驗室首先報道從蕈樣黴菌病(mycosisfun-goides)病人(C、R、)的淋巴結和外周血液在體外建立了HUT102和CTCL-3細胞系。1981年又報道從1例皮膚型T細胞白血病(Sezary綜合征)病人(M.B.)的外周血液建成了CTCL-2細胞系。形態學觀察和免疫學檢測表明細胞株皆是成熟的T細胞,並且都已從它們分離到人類T細胞白血病病毒(humanT-cellleukemiavirus,HTLV)。
1977年日本學者Uchiyama等報道,日本的T細胞性白血病和淋巴瘤多見於西南部的九州和四國等沿海地區,因好發於成年人群,稱為志人T細胞白血病(adultT-cellleukemia,ATL)。1980年Miyoshi等應用ATL病人的外周血液與嬰兒臍血中白細胞共同培養,先後建成了MT-1、MT-2、MT-3、MT-4等細胞系,皆能釋放出C型病毒,命名為成人T細胞白血病病毒(ATLV),經研究證明也屬於RNA腫瘤病毒。免疫學和分子雜交方法研究也表明,美國分離的HTLV和日本的ATLV性質是一樣的。1983年9月在美國冷泉港舉行的T細胞白血病病毒討論會上,一會的學者同意兩者是一種病毒,並建議統一使用HTLV的命名。目前從世界不同的實驗室分離出的HTLV已達100多株,由於它們的RNA和主要核心蛋白(P24、P19)的性質相似,總的歸為HTLV-1型病毒,並認為與人類T細胞白血病有病因學聯繫。
1982年Kalyanaraman等報道,從美國西雅圖1例毛細胞白血病病人(Mo)脾建立的細胞系,其性質為OKT4+的成熟T細胞,從中也分離出C型病毒,但是其P24核心抗原與HTLV-Ⅰ型在放射免疫測呈輕度的競爭,分子雜交技術分析兩者的基因組只有一定的同源性。Kalyanaraman等將此病毒歸為HTLV_Ⅱ型病毒。目前尚不清楚HTLV-Ⅱ型病毒與人類哪種疾病有關係。
1983年法國的Montagnier實驗室報道,從1例全身淋巴結腫大的早期AIDS病人淋巴結分離出C型逆轉錄病毒,命名為淋巴結病相親病毒(lymphadenopathyassociatedvirus,LAV)。1984年Gallo實驗報道,從AIDS和Pre-AIDS病人分離出病毒,其形態類似LAV,Gallo等將其歸入到HTLV-Ⅲ型病毒。目前一般公認LAV和HTLV-Ⅲ表示,並認為與人類的獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的發生有密切關係。1986年國際病毒命名委員會改稱為免疫缺陷病毒(HIV)。

病學調查


HTLV-Ⅰ型病毒的血清流行病學調查
Blattner等應用放射免疫方法對世界不同地區的416例T淋巴細胞性惡性腫瘤病人的血清進行研究,其中73例病人抗HTLV-Ⅰ型抗體陽性(73/416,佔17.5%),膽各地區的陽性檢出不同:美國為14/342例(4%)、南美西印度13/14例(92%),日本為46/60例(76.6%)。表明除美國和日本外,南美的加勒比地區也是HTLV-Ⅰ型病毒流行區域之一。此外在以色列、卡普頓、埃及奈及利亞坦尚尼亞、迦納和亞洲地區也有零星的HTLV-I抗體陽性病例的報道。
流行病學研究還發現T細胞腫瘤病人的鍵康家屬的血清中也存在著較高的抗HTLV抗體(表4-17),其檢出率美國為14%,另勒比地區為20%,在日本則高達47%,而一般無關的健康者的血清陽性檢出率僅為2-4%左右,表明病人家屬密切接觸感染的可能性。1984抻曾毅等用日本提供的病毒株調查了我國20個省市成人健康者血清標本6,884份,僅發現1例陽性,而25個居隹在北京的日本人中也有1例陽性,各類血液病510例均為陰性。1985年又報道應用間接免疫熒光試驗和明膠凝集試驗,對10,013份血清進行HTLV-Ⅰ型病毒抗體測定,共發現8例陽性,其中3例為日本人,2例中國台灣省人,2例為日本和台灣省人的中國籍妻子,另1例是ALV病人(原是海員,經常在日本港口居住)。700例各類白血病和10例疑是ATL患者的血清測定均為陰性。著者認為中國大陸正常成年人的HTLV-Ⅰ型病毒抗體為陰性,少數發現陽性者均與同日本人密切接觸有關。

病毒作用


HTLV-Ⅰ型病毒對培養細胞的感染和轉化作用
HTLV-Ⅰ可感染體外培養的猴和家兔的淋巴細胞並使細胞轉化[26~28]。此外,人類的臍血或骨髓中的正常T淋巴細胞感染HTLV-Ⅰ型病毒后,能導致不依賴TCGF的永久生長的細胞。這種細胞的形態類似成人T細胞白血病細胞,核呈顯著扭曲並有多核巨細胞形成、細胞的表面標誌也類似於ATL細胞。此外,HTLV-Ⅰ型病毒轉化T淋巴細胞還產生生物學影響:①轉化細胞可產生許多淋巴因子(如成纖維細胞激活因子、集落刺激因子、嗜酸性細胞生長成熟活性因子、B細胞生長因子和γ-干擾素等等),這些因子的產生在HTLV-Ⅰ型病毒感染病人能引起某些繼發癥狀,如破骨細胞激活因子可引起病人高鈣血症;②使殺傷性和輔助性T細胞喪失免疫功能;③可引起多克隆性B細胞的激活;④選擇性殺死某些細胞毒性T細胞。

致病機理


基因組結構和致白血病的機理
1983年Seiki等對HTLV-Ⅰ型病毒基因組的全核苷酸序列進行了分析,結果表明是由9032個核苷酸組成,末端重複序列為754個核苷酸,基因組的排列次序為gag-pol-env,未發現有onc基因,表明為非缺失性病毒。但是Seiki等發現在HTLV-Ⅰ型病毒核苷酸序列的rnc基因與3'末端LTR之間有含約1600個核苷酸的特殊段,稱為PX區域。Seiki等認為該區域及其編碼產物與HTLV-Ⅰ型病毒的轉化作用有關。
1984年Haseltine等對HTLV-Ⅱ型病毒的3'末端的核苷酸序列進行研究,並與HTLV-Ⅰ型的相應的核苷酸序列相比較,結果表明HTLV-Ⅱ型3'端的區域由1,557個核苷酸組成,分為兩個亞區,其中長度為546個核苷酸的亞區是位於靠近5'端的一段序列,與HTLV-Ⅰ病毒相應的核苷酸沒有或者有極少的相似性,稱為非保留區域(non-conservedregion,NCR);另外長度為1,011個核苷酸的亞區組成靠近3'端的序列,這部分與HTLV-Ⅰ型病毒相應的核苷酸很相似(765/1011個核苷酸,兩者的相似性為76%)。HTLV-Ⅱ型病毒基因組內1011個核苷酸序列相當於1個長的開放閱讀框架(longopenreadingframe),能編碼337個氨基酸,而HTLV-Ⅰ型的相應序列可編碼357個氨基酸,這種開放閱讀框架的核苷酸序列稱為LOR區域(longopenreadingregion)。由HTLV-Ⅱ型的LOR區域編碼的337個氨基酸中有259個與HTLV-Ⅰ型是相似的(相似性為77%)。
上述的研究結果表明,HTLV-Ⅰ和Ⅱ型病毒基因組的3'端LOR區域內包含有一個新的基因,能編碼產生蛋白質。Lee等在已感染HTLV-Ⅰ型LOR區域編碼的。1984年Slamon等的報道指,HTLV基因組3'端區域編碼的蛋白質在HTLV-Ⅰ型分子量為40000dalton,而在HTLV-Ⅱ型為37000dalton,分別稱為P40XI和P37XII,這些蛋白質在HTLV轉化細胞過程中的作用機理尚未很好闡明。Sodroski等認為當T細胞感染HTLV-Ⅰ型或Ⅱ型病毒后,病毒基因組LOR區域編碼產生一種蛋白質因子,能增進LTR內的病毒性啟動子的轉錄作用,這種形式為反式調節(trans-regulation)。這種蛋白質因子除可以促進病毒性啟動子的轉錄而增進病毒的增殖外,還可以加強細胞基因的轉錄和細胞的分裂,進而使細胞發生惡性轉化。有關HTLV-Ⅰ型誘發ATL的機理尚需進一步深入研究。