凋亡抑制基因Survivin

有學者研究了Survivin基因在鼻型NK/T細胞淋巴瘤的表達及其與p53、bcl 2蛋白表達的相關性。結果發現鼻型NK/T細胞淋巴瘤Survivin基因表達上調，並與p53高表達密切相關，但與bcl 2蛋白無明顯關聯。用免疫印跡檢測方法研究Survivin基因的表達，結果發現Survivin基因在人鼻咽癌高分化上皮細胞株（CNE-1）和低分化上皮細胞株（CNE-2）中均有表達，但其表達量差異無顯著意義，因此認為Survivin基因可能與鼻咽癌細胞分化程度無關，但可能與鼻咽癌的發生、發展和預后不良有關。利用間接免疫熒光、基因轉染、抗體剔除(Ab-knock-out)、細胞平板集落形成、流式細胞術以及半胱氨酸天冬醯胺酶(caspase3)活性檢測等方法，探討EB病毒潛伏膜蛋白1(LMP1)調控細胞增殖和細胞凋亡雙重效應的分子機制，發現LMP1表達介導survivin核移位，促進細胞Rb磷酸化增加,S期細胞數顯著增加；LMP1通過survivin促進細胞克隆形成。用Ab-knock-out阻斷survivin核移位和survivin反義核酸抑制survivin表達時，Rb磷酸化水平降低，S期細胞減少，抑制LMP1介導的細胞增殖,，活化細胞caspase3，誘導細胞凋亡。提示EB病毒LMP1可通過survivin促進細胞增殖和抑制細胞凋亡。

Survivin 參與細胞凋亡

細胞凋亡有兩條途徑：外源性凋亡途徑和內源性凋亡途徑。

外源性凋亡途徑，又稱為死亡受體通路，是由胞外腫瘤壞死因子(TNF)超家族的死亡配體如TNFa、FasL／CD95L、TWEAK和TRAIL引發的。這些配體和相關的細胞表面死亡受體(分別是TNFR、Fas／CD95、DR3、DR4／DRS)結合，使受體三聚化（receptor clustering）並激活，三聚化的死亡受體通過死亡域(deathdomain)募集銜接蛋白如TRADD和(或)FADD。銜接蛋白通過死亡效應域(deatheffecterdomain，DED)與 pro—caspase—8形成複合物，稱為死亡誘導信號複合物(death—inducing signaling complex，DISC)。Pro-caspase-8具有弱的催化活性，在DISC中局部濃度升高，可發生自我剪接並活化。活化的caspase—8釋放到胞質中啟動caspase的級聯反應，激活下游的效應caspase，導致細胞凋亡。激活的caspase—8能使胞質中的Bid斷裂成tBid，tBid轉移到線粒體上，誘導細胞色素 C從線粒體釋放進人胞質，從而把死亡受體通路和線粒體通路聯繫起來，有效地擴大了凋亡信號。

內源性凋亡途徑，又稱為線粒體／細胞色素C介導的通路，線粒體是細胞生命活動控制中心，它不僅是細胞呼吸鏈和氧化磷酸化的中心，而且是細胞凋亡調控中心。實驗表明了細胞色素C從線粒體釋放是細胞凋亡的關鍵步驟。釋放到細胞漿的細胞色素C在datp存在的條件下能與凋亡相關因子1（Apaf-1）結合，使其形成多聚體，並促使pro-caspase-9與其結合形成凋亡小體（apoptosome），之後激活caspase-9，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，從而誘導細胞凋亡。

Survivin 可能主要通過兩條途徑來抑制細胞凋亡：①直接抑制凋亡終末效應酶Caspase-3 和Caspase-7的活性來阻斷各種刺激誘導的細胞凋亡過程; ②Survivin 與周期蛋白激酶CDK4, CDK2相互作用阻斷凋亡信號轉導通路。

Survivin直接作用Caspase，主要通過抑制Caspasc-3和Caspasc-7的活性，Survivin也可通過P21間接抑制Caspase。Survivin與細胞周期調控因子CDK4結合, 導致 CDK2 / cyclin - E激活和核糖體(Rb)磷酸化, Rb磷酸化后啟動細胞進入周期，加快G1/S期的轉換，

使P21從Survivin-CDK4複合物中釋放出來，與線粒體 pro-caspase-3結合，抑制caspase-3活性, 阻止線粒體釋放Cyt-c，抑制細胞凋亡。一般而言，哺乳動物IAPs阻斷了細胞死亡的一個普通環節，即線粒體Cyt-c的釋放，直接抑制了終末效應酶Caspase-3, Caspase-7，干預了Caspase-9的活性。同時survivin抵消了一大類凋亡刺激物的作用，包括IL-3、Fas、Bax、Caspase-3、Caspase -7、Caspase -8和TNF等。