製藥工藝學

製藥工藝是把藥物產品化的一個技術過程，是現代醫藥行業的關鍵技術領域。本書詳細、全面地闡述了工藝原理及工藝過程，並介紹了典型產品應用實例。

緒論介紹製藥工藝學在整個藥品生產製造的流程工業中的地位和重要性，製藥工藝的種類、特點及所涵蓋的內容等。化學製藥工藝篇，按反應與合成關係進行內容設計，包括化學製藥工藝路線的設計與選擇、化學製藥的工藝研究、手性製藥技術，典型工藝包括氯黴素、紫杉醇、頭孢氨苄、甾體激素等8個產品的生產應用舉例。生物技術製藥工藝篇，按上下游關係進行內容設計，包括微生物發酵製藥、基因工程製藥、動物細胞培養製藥工藝等。典型產品工藝有青霉素、維生素C、谷氨酸，重組人干擾素、重組人生長激素和胰島素，重組人紅細胞生成素、單克隆抗體和疫苗等。共性技術篇，按生物技術製藥和化學製藥工藝的共性技術需求進行內容設計，包括反應器、製藥工藝計算、製藥工藝放大研究和三廢處理工藝等。

第一章緒論1

1.1製藥工藝學概述1

1.1.1製藥工藝學的研究對象1

1.1.2製藥工藝學的研究內容1

1.1.3製藥工藝的類別2

1.2天然提取製藥技術發展4

1.3化學合成製藥技術發展4

1.3.1全合成製藥5

1.3.2半合成製藥5

1.3.3手性製藥5

1.4生物技術製藥發展6

1.4.1生物技術藥物6

1.4.2微生物發酵製藥7

1.4.3酶工程技術製藥7

1.4.4細胞培養技術製藥7

1.4.5基因工程技術製藥8

1.5製藥工業的發展9

1.5.1國外製葯工業9

1.5.2中國製藥工業13

1.6製藥技術展望14

1.6.1創新藥物研究14

1.6.2抗體工程製藥技術15

1.6.3製藥工藝的新技術及其改造16

思考題17

參考文獻17

第一篇化學製藥工藝

第二章化學製藥工藝路線的設計和選擇21

2.1概述21

2.2化學製藥工藝路線的設計21

2.2.1類型反應法22

2.2.2分子對稱法23

2.2.3追溯求源法24

2.2.4模擬類推法25

2.3化學製藥工藝路線的評價與選擇25

2.3.1工藝路線的評價標準26

2.3.2化學反應類型的選擇26

2.3.3合成步驟和總收率26

2.3.4原輔材料供應28

2.3.5原輔材料更換和合成步驟改變28

思考題28

參考文獻28

第三章化學製藥的工藝研究29

3.1概述29

3.2反應物的濃度與配料比30

3.2.1化學反應過程30

3.2.2反應物濃度與配料比的確定32

3.3反應溶劑和重結晶溶劑33

3.3.1常用溶劑的性質和分類33

3.3.2反應溶劑的作用和選擇34

3.3.3重結晶溶劑的選擇35

3.4反應溫度和壓力35

3.4.1反應溫度35

3.4.2反應壓力37

3.5催化劑37

3.5.1催化劑與催化作用37

3.5.2酸鹼催化劑39

3.5.3相轉移催化39

3.6藥品質量管理和工藝研究中的特殊

試驗42

3.6.1藥品質量管理42

3.6.2工藝研究中的特殊試驗43

思考題44

參考文獻44

第四章手性製藥技術45

4.1概述45

4.1.1手性及其標記45

4.1.2手性化合物的立體異構體46

4.1.3手性藥物活性研究48

4.2化學法製備手性藥物49

4.2.1化學拆分49

4.2.2手性源的不對稱反應51

4.2.3手性輔助劑的不對稱反應51

4.2.4手性試劑的不對稱反應52

4.2.5不對稱催化反應52

4.2.6雙不對稱誘導反應53

4.3生物酶法製備手性藥物54

4.3.1酶法拆分54

4.3.2酶催化的還原反應54

4.3.3酶催化的氧化反應55

4.3.4酶催化的不對稱加成反應55

4.3.5酶催化的轉氨基化作用55

思考題56

參考文獻57

第五章氯黴素生產工藝58

5.1概述58

5.2合成路線及其選擇58

5.2.1以具有苯甲基結構的化合物為原

料的合成路線59

5.2.2以具有苯乙基結構的化合物為原

料的合成路線60

5.3對硝基苯乙酮的生產工藝原理及其

過程62

5.3.1對硝基乙苯的製備62

5.3.2對硝基苯乙酮的製備64

5.4對硝基α乙醯氨基β羥基苯丙酮的

生產工藝原理及其過程66

5.4.1對硝基α溴代苯乙酮的製備66

5.4.2對硝基α氨基苯乙酮鹽酸鹽的

製備67

5.4.3對硝基α乙醯氨基苯乙酮的製備68

5.4.4對硝基α乙醯氨基β羥基苯丙

酮的製備69

5.5氯黴素的生產工藝原理及其過程70

5.5.1DL蘇型1對硝基苯基2氨基

1,3丙二醇的製備70

5.5.2DL蘇型1對硝基苯基2氨基

1,3丙二醇的拆分73

5.5.3氯黴素的製備75

5.6綜合利用與“三廢”處理76

5.6.1鄰硝基乙苯的利用76

5.6.2L（+）對硝基苯基2氨基1,3

丙二醇的利用76

5.6.3氯黴素生產廢水的處理和氯苯的

回收77

思考題77

參考文獻77

第六章紫杉醇生產工藝78

6.1概述78

6.1.1紫杉醇類藥物78

6.1.2紫杉醇的生產工藝路線79

6.2紫杉醇的側鏈原料製備工藝81

6.2.1非手性側鏈製備工藝81

6.2.2手性側鏈製備工藝81

6.2.3側鏈前體物製備工藝82

6.3紫杉醇半合成工藝過程與質量控制83

6.3.1紫杉醇半合成工藝流程84

6.3.2β內醯胺型側鏈前體的製備與質

量控制85

6.3.3母環原料的保護與質量控制88

6.3.4紫杉醇的製備工藝與質量控制89

思考題90

參考文獻90

第七章半合成抗生素生產工藝92

7.1概述92

7.1.1頭孢菌素的研究92

7.1.2頭孢菌素類的生產工藝路線93

7.2頭孢菌素C的發酵工藝95

7.2.1頭孢菌素C的化學結構及理化

性質95

7.2.2工藝流程95

7.2.3發酵工藝與控制95

7.37氨基頭孢烷酸的生產工藝96

7.3.17氨基頭孢烷酸的合成路線96

7.3.2工藝流程97

7.3.3工藝過程與控制97

7.4頭孢氨苄的生產工藝98

7.4.1化學結構與臨床應用98

7.4.2工藝路線的選擇99

7.4.3苯甘氨醯氯與7ADCA縮合

路線的生產工藝99

思考題101

參考文獻101

第八章甾體激素生產工藝103

8.1概述103

8.1.1甾體類藥物的結構與臨床應用103

8.1.2甾體化合物的生產工藝路線

研究103

8.2氫化可的松生產工藝104

8.2.1氫化可的松的結構104

8.2.2原料的選擇105

8.2.3半合成路線研究105

8.2.4路線1的生產工藝與控制106

8.2.5路線2的生產工藝與控制108

思考題109

參考文獻109

第九章其他典型合成藥物生產工藝110

9.1加替沙星的生產工藝110

9.1.1概述110

9.1.2工藝原理與合成路線110

9.1.3工藝過程與控制111

9.1.4三廢處理113

9.1.5生產工藝流程113

9.2苯磺酸氨氯地平的生產工藝113

9.2.1概述113

9.2.2工藝原理與合成路線114

9.2.3工藝過程與控制115

9.2.4三廢處理116

9.3奧美拉唑的生產工藝116

9.3.1概述116

9.3.2合成路線116

9.3.3工藝過程與控制116

9.3.4三廢處理117

9.4格列吡嗪的生產工藝118

9.4.1概述118

9.4.2工藝原理與合成路線118

9.4.3工藝過程與控制118

9.4.4三廢處理119

9.5伏立康唑的生產工藝119

9.5.1概述119

9.5.2工藝原理與合成路線119

9.5.3工藝過程與控制120

9.5.4三廢處理121

思考題121

參考文獻121

第二篇生物技術製藥工藝

第十章微生物發酵製藥工藝125

10.1概述125

10.1.1微生物發酵製藥125

10.1.2發酵製藥的基本過程126

10.2製藥微生物生長與生產的關係126

10.2.1製藥微生物發酵的基本特徵127

10.2.2製藥微生物的生長動力學127

10.2.3基質利用的動力學129

10.2.4生長與產物的關係模型130

10.2.5代謝產物的生物合成131

10.3製藥微生物菌種的建立134

10.3.1新葯生產菌的選育134

10.3.2菌種保存137

10.3.3菌種庫建立與質量控制138

10.3.4菌種保存機構139

10.4製藥微生物培養基製備140

10.4.1微生物培養基的成分140

10.4.2微生物培養基的種類141

10.4.3影響培養基質量的因素142

10.4.4發酵培養基的配製143

10.5滅菌工藝144

10.5.1常用滅菌方法與原理144

10.5.2培養基的滅菌操作146

10.5.3空氣過濾滅菌148

10.6製藥微生物發酵培養技術150

10.6.1種子製備150

10.6.2種子質量控制151

10.6.3微生物培養技術152

10.6.4發酵培養的操作方式152

10.7發酵工藝過程的檢測與控制154

10.7.1發酵過程的主要控制參數與

檢測154

10.7.2雜菌檢測與污染控制156

10.7.3菌體濃度的影響及其控制158

10.7.4發酵溫度的影響及其控制159

10.7.5發酵pH的影響及其控制160

10.7.6溶解氧的影響與控制161

10.7.7CO2的影響及其控制163

10.7.8補料的作用和控制164

10.7.9泡沫的影響及其控制165

10.7.10發酵終點與控制166

思考題167

參考文獻167

第十一章抗生素髮酵生產工藝168

11.1概述168

11.1.1抗生素的定義與命名168

11.1.2抗生素的分類168

11.1.3抗生素的化學結構169

11.1.4抗生素生產的技術需求169

11.2青霉素的發酵生產工藝171

11.2.1青霉素的研究171

11.2.2青霉素生產菌的特性172

11.2.3青霉素的發酵工藝過程173

11.2.4青霉素的分離純化工藝過程175

11.3鏈黴素的發酵生產工藝175

11.3.1鏈黴素的研究175

11.3.2鏈黴素的發酵工藝過程176

11.3.3鏈黴素的分離純化工藝過程177

11.4紅黴素的發酵生產工藝177

11.4.1紅黴素的研究177

11.4.2紅黴素的發酵工藝過程178

11.4.3紅黴素的分離純化工藝過程179

11.5四環素的發酵生產工藝180

11.5.1四環素的研究180

11.5.2四環素的發酵工藝過程180

11.5.3四環素的分離純化工藝過程181

思考題181

參考文獻182

第十二章氨基酸發酵生產工藝183

12.1概述183

12.1.1氨基酸的種類與命名183

12.1.2氨基酸的物理化學性質184

12.1.3氨基酸生產工藝研究185

12.1.4氨基酸工業現狀185

12.2谷氨酸的發酵生產工藝186

12.2.1谷氨酸生產菌的特性186

12.2.2谷氨酸的發酵工藝過程186

12.2.3谷氨酸的分離純化工藝過程187

12.3賴氨酸的發酵生產工藝187

12.3.1賴氨酸生產菌的特性187

12.3.2賴氨酸的發酵工藝過程187

12.3.3賴氨酸的分離純化工藝過程188

思考題188

參考文獻188

第十三章維生素髮酵生產工藝190

13.1概述190

13.1.1維生素的種類190

13.1.2維生素的生理功能190

13.1.3維生素的生產工藝研究190

13.1.4維生素生產現狀191

13.2維生素C的生產工藝191

13.2.1維生素C的理化性質191

13.2.2維生素C生產工藝路線的

研究192

13.2.3兩步發酵生產工藝過程194

13.3維生素B2的發酵生產工藝196

13.3.1維生素B2的理化性質196

13.3.2維生素B2生產工藝路線的

研究196

13.3.3維生素B2的發酵工藝過程196

13.3.4維生素B2的分離純化工藝

過程197

13.4維生素B12的發酵生產工藝197

13.4.1維生素B12的理化性質197

13.4.2維生素B12生產工藝路線的

研究197

13.4.3維生素B12的發酵工藝過程197

13.4.4維生素B12的分離純化工藝

過程198

思考題198

參考文獻198

第十四章基因工程製藥工藝199

14.1基因工程製藥微生物表達系統199

14.1.1大腸桿菌系統199

14.1.2酵母系統202

14.2基因工程大腸桿菌的構建205

14.2.1構建的基本過程205

14.2.2目標基因的克隆206

14.2.3表達載體構建210

14.2.4工程菌的篩選鑒定212

14.2.5工程菌構建的質量控制214

14.3基因工程菌的發酵培養與控制214

14.3.1基因工程菌發酵培養基組成214

14.3.2基因工程菌發酵工藝與控制215

14.3.3產物的表達誘導與發酵終點

控制216

思考題216

參考文獻217

第十五章重組人干擾素生產工藝218

15.1概述218

15.1.1干擾素的種類218

15.1.2干擾素的生物學活性219

15.1.3干擾素的臨床應用221

15.1.4干擾素的生產工藝研究222

15.2基因工程假單胞桿菌的構建222

15.2.1基因工程假單胞桿菌菌種

建立222

15.2.2基因工程菌的特性223

15.3重組人干擾素α2b的發酵工藝224

15.3.1菌種庫的建立及保存224

15.3.2工作菌種庫的建立及保存224

15.3.3重組人干擾素α2b的發酵

工藝過程224

15.3.4重組人干擾素α2b的發酵

工藝控制225

15.4重組人干擾素α2b的分離純化

工藝226

15.4.1重組人干擾素α2b的分離

工藝過程226

15.4.2重組人干擾素α2b分離

工藝控制226

15.4.3重組人干擾素α2b純化

工藝過程227

15.4.4重組人干擾素α2b的純化

工藝控制228

15.5重組人干擾素α2b的基因工程

大腸桿菌發酵生產工藝229

15.5.1基因工程大腸桿菌的構建229

15.5.2工程菌的發酵工藝過程與

控制229

15.5.3分離工藝過程與控制229

15.5.4純化工藝過程與控制 230

15.5.5重組人干擾素α2b的質量

控制231

15.6重組人干擾素β和重組人干擾

素γ生產工藝231

15.6.1重組人干擾素β的生產工藝231

15.6.2重組人干擾素γ生產工藝232

15.7干擾素製劑研究232

15.7.1干擾素的注射製劑233

15.7.2長效干擾素製劑233

15.7.3鼻腔內給葯系統233

15.7.4其他上市製劑234

15.7.5研發中的干擾素製劑234

思考題235

參考文獻235

第十六章重組人胰島素和重組人生長激素

生產工藝236

16.1重組人胰島素236

16.1.1胰島素的生物合成236

16.1.2重組人胰島素的臨床應用236

16.1.3重組人胰島素製劑237

16.2重組人胰島素的生產工藝238

16.2.1大腸桿菌系統生產重組人胰

島素238

16.2.2酵母系統生產重組人胰島素239

16.2.3重組人胰島素質量控制239

16.3重組人生長激素240

16.3.1生長激素的生物合成240

16.3.2重組人生長激素的研究241

16.3.3重組人生長激素的臨床應用242

16.4重組人生長激素的生產工藝242

思考題243

參考文獻243

第十七章動物細胞培養製藥工藝244

17.1製藥動物細胞的表達系統與特徵244

17.1.1動物細胞的特徵244

17.1.2昆蟲細胞表達系統247

17.1.3哺乳動物細胞表達系統248

17.2基因工程動物細胞系的構建252

17.2.1表達載體的構建252

17.2.2轉染與培養253

17.2.3篩選與鑒定254

17.3動物細胞培養基的製備254

17.3.1動物細胞培養基的成分254

17.3.2動物細胞培養基的種類255

17.3.3動物細胞培養基的質量控制259

17.4動物細胞的培養技術260

17.4.1動物細胞生長的基質依賴性260

17.4.2動物細胞的實驗室培養技術261

17.4.3動物細胞的大規模培養技術262

17.4.4動物細胞培養的操作方式264

17.5動物細胞培養過程的檢測與工藝

控制264

17.5.1細胞生長狀態的檢測與控制265

17.5.2微生物污染的檢測與防止265

17.5.3培養基成分檢測與代謝控制266

17.5.4攪拌剪切的檢測與控制267

17.5.5溶解氧的檢測與控制267

17.5.6溫度的檢測與控制268

17.5.7pH值的檢測與控制268

17.5.8目標產物的檢測與控制269

思考題269

參考文獻269

第十八章重組人紅細胞生成素生產工藝271

18.1概述271

18.1.1紅細胞生成素的種類271

18.1.2紅細胞生成素的臨床應用272

18.1.3紅細胞生成素的理化性質273

18.1.4重組人紅細胞生成素的表達

研究275

18.2重組人紅細胞生成素表達細胞系

的構建275

18.2.1重組人紅細胞生成素表達載體

的構建275

18.2.2重組人紅細胞生成素表達細胞

系的建立275

18.3CHO細胞培養過程與工藝控制276

18.3.1種子細胞製備276

18.3.2連續培養工藝過程276

18.3.3培養工藝控制要點277

18.4重組人紅細胞生成素的分離純化工

藝過程與質量控制277

18.4.1重組人紅細胞生成素的分離

工藝277

18.4.2重組人紅細胞生成素的純化

工藝277

18.4.3重組人紅細胞生成素的活性

檢測278

18.4.4重組人紅細胞生成素的製劑278

思考題278

參考文獻278

第十九章抗體藥物製備工藝280

19.1概述280

19.1.1抗體與抗原280

19.1.2抗體的結構281

19.1.3抗體製備技術的發展281

19.2鼠源單克隆抗體的製備282

19.2.1雜交瘤細胞系的建立283

19.2.2雜交瘤細胞的培養工藝284

19.2.3單克隆抗體的分離純化工藝285

19.3基因工程抗體285

19.3.1鼠源抗體的人源化285

19.3.2小分子抗體286

19.3.3融合抗體287

思考題288

參考文獻288

第二十章疫苗製備工藝290

20.1概述290

20.1.1疫苗的發展歷史290

20.1.2疫苗的分類290

20.1.3疫苗製備的基本過程291

20.1.4疫苗的配伍與劑型291

20.2疫苗菌毒株的建立292

20.2.1病原細菌的分離292

20.2.2百日咳菌的分離293

20.2.3B群鏈球菌和肺炎球菌的

分離293

20.2.4病毒的分離294

20.2.5生產疫苗所用微生物和

細胞種子的保存296

20.3細菌性疫苗製備工藝296

20.3.1菌體的培養方法296

20.3.2百日咳疫苗製備工藝296

20.3.3破傷風類毒素製備工藝299

20.3.4卡介苗製備工藝301

20.4病毒性疫苗製備工藝302

20.4.1流感病毒滅活疫苗製備工藝302

20.4.2流感病毒減毒活疫苗製備

工藝303

20.4.3水痘減毒活疫苗製備工藝304

20.5基因工程重組乙肝疫苗的製備

工藝304

20.5.1抗原的表達載體與宿主細胞304

20.5.2酵母系統生產重組乙肝疫苗305

20.5.3CHO細胞生產重組乙肝疫苗305

思考題306

參考文獻306

第三篇共性技術

第二十一章反應器309

21.1概述309

21.2反應器的分類和結構特點309

21.2.1根據相態及催化劑分類309

21.2.2根據流體流動或混合狀況

分類310

21.2.3根據反應器結構特徵及動力

輸入方式分類310

21.3發酵罐設計與分析312

21.3.1通氣攪拌罐的結構特徵312

21.3.2攪拌功率316

21.4攪拌釜的設計與分析318

21.4.1結構特徵318

21.4.2設計要點318

21.4.3過程分析319

21.5其他反應器320

21.5.1鼓泡塔生物反應器320

21.5.2氣升式生物反應器320

21.5.3固定床生物反應器322

21.5.4流化床生物反應器322

21.5.5中空纖維生物反應器323

思考題324

參考文獻324

第二十二章製藥工藝計算325

22.1製藥工藝設計圖325

22.1.1製藥工藝流程圖325

22.1.2設備布置設計329

22.1.3管路布置圖329

22.2物料衡算329

22.2.1物料衡算的理論基礎330

22.2.2計算基準及設備操作時間330

22.2.3收集相關計算數據330

22.2.4計算步驟331

22.3能量衡算333

22.3.1能量衡算的理論基礎333

22.3.2計算過程334

22.4製藥工藝經濟性評價336

22.4.1產品成本的經濟分析337

22.4.2基建投資費用的經濟分析337

22.4.3工藝經濟效果綜合分析337

思考題339

參考文獻339

第二十三章製藥工藝放大研究340

23.1概述340

23.1.1中試放大的概念340

23.1.2工業化製藥對工藝的要求340

23.1.3影響中試的因素340

23.2中試放大的研究方法341

23.2.1逐級經驗放大341

23.2.2相似模擬放大342

23.2.3化學反應器的放大343

23.2.4生物反應器的放大343

23.2.5數學模擬放大345

23.3中試的研究內容345

23.3.1中試的前提條件345

23.3.2工藝路線和單元反應操作方

法的驗證與複審346

23.3.3設備材質與形式的選擇346

23.3.4攪拌器形式與攪拌速度346

23.3.5反應條件的優化346

23.3.6操作方法的確定347

23.3.7原輔料和中間體質量控制347

23.3.8分離純化方法與工藝流程的

確定347

23.4制定生產工藝規程347

23.4.1生產工藝規程的概念347

23.4.2生產工藝規程的主要作用348

23.4.3生產工藝規程的原始資料和

基本內容348

23.4.4生產工藝規程的制定和修訂350

思考題351

參考文獻351

第二十四章三廢處理工藝352

24.1製藥工業的清潔生產352

24.1.1清潔生產的概念352

24.1.2製藥工業清潔生產的重要性353

24.2製藥企業末端污染的治理技術353

24.2.1末端污染353

24.2.2末端污染物354

24.2.3末端污染的控制技術355

24.3廢水處理工藝355

24.3.1生物技術製藥的廢水355

24.3.2化學製藥的廢水361

24.3.3中成藥製藥的廢水364

24.4廢氣處理工藝365

24.4.1含塵廢氣處理技術365

24.4.2含無機物廢氣處理技術367

24.4.3含有機物廢氣處理技術368

24.5廢渣處理工藝371

24.5.1回收和綜合利用371

24.5.2無害化處理372

思考題373

參考文獻373