盤尼西林

20世紀40年代以前，人類一直未能掌握一種能高效治療細菌性感染且副作用小的藥物。當時若某人患了肺結核，那麼就意味著此人不久就會離開人世。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，然而在這方面所取得的突破性進展卻源自一個意外發現。 

近代，1928年英國細菌學家弗萊明首先發現了世界上第一種抗生素—青霉素，亞歷山大·弗萊明由於一次幸運的過失而發現了青霉素。

1928年，英國科學家Fleming在實驗研究中最早發現了青霉素，但由於當時技術不夠先進，認識不夠深刻，Fleming並沒有把青霉素單獨分離出來。

1929年，弗萊明發表了他的研究成果，遺憾的是，這篇論文發表后一直沒有受到科學界的重視。

在用顯微鏡觀察這隻培養皿時弗萊明發現，黴菌周圍的葡萄球菌菌落已被溶解。這意味著黴菌的某種分泌物能抑制葡萄球菌。此後的鑒定表明，上述黴菌為點青黴菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質稱為青霉素。然而遺憾的是弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，於是他將點青黴菌菌株一代代地培養，並於1939年將菌種提供給準備系統研究青霉素的英國病理學家弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化學家錢恩。 

1938年，德國化學家恩斯特錢恩在舊書堆里看到了弗萊明的那篇論文，於是開始做提純實驗。 

弗洛里和錢恩在1940年用青霉素重新做了實驗。他們給8隻小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然後給其中的4隻用青霉素治療。幾個小時內，只有那4隻用青霉素治療過的小鼠還健康活著。此後一系列臨床實驗證實了青霉素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細胞，原因在於青霉素所含的青黴烷能使病菌細胞壁的合成發生障礙，導致病菌溶解死亡，而人和動物的細胞則沒有細胞壁。

1940年冬，錢恩提煉出了一點點青霉素，這雖然是一個重大突破，但離臨床應用還差得很遠。 

1941年，青霉素提純的接力棒傳到了澳大利亞病理學家瓦爾特弗洛里的手中。在美國軍方的協助下，弗洛里在飛行員外出執行任務時從各國機場帶回來的泥土中分離出菌種，使青霉素的產量從每立方厘米2單位提高到了40單位。 

1941年前後英國牛津大學病理學家霍華德·弗洛里與生物化學家錢恩實現對青霉素的分離與純化，並發現其對傳染病的療效，但是青霉素會使個別人發生過敏反應，所以在應用前必須做皮試。所用的抗生素大多數是從微生物培養液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由於不同種類的抗生素的化學成分不一，因此它們對微生物的作用機理也很不相同，有些抑制蛋白質的合成，有些抑制核酸的合成，有些則抑制細胞壁的合成。 

通過一段時間的緊張實驗，弗洛里、錢恩終於用冷凍乾燥法提取了青霉素晶體。之後，弗洛里在一種甜瓜上發現了可供大量提取青霉素的黴菌，並用玉米粉調製出了相應的培養液。在這些研究成果的推動下，美國製藥企業於1942年開始對青霉素進行大批量生產。

到了1943年，製藥公司已經發現了批量生產青霉素的方法。當時英國和美國正在和納粹德國交戰。這種新的藥物對控制傷口感染非常有效。

1943年10月，弗洛里和美國軍方簽訂了首批青霉素生產合同。青霉素在二戰末期橫空出世，迅速扭轉了盟國的戰局。戰後，青霉素更得到了廣泛應用，拯救了數以千萬人的生命。到1944年，藥物的供應已經足夠治療第二次世界大戰期間所有參戰的盟軍士兵。因這項偉大發明，1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發現青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫學獎。 

1945年，英國化學家霍奇金(D.C.Hodgkin)用X射線衍射法測出了青霉素的分子結構。

1944年9月5日，中國第一批國產青霉素誕生，揭開了中國生產抗生素的歷史。截至2001年年底，中國的青霉素年產量已佔世界青霉素年總產量的60%，居世界首位。 

2002年，Birol等人提出了基於過程機理的模型，該過程綜合考慮了發酵中微生物的各種生理變化，發現這是個十分複雜的過程。為了更加方便地對青霉素過程進行研究，Birol對Bajpai和Reuss提出的非結構式模型進行了擴展，對模型進一步簡化，方便研究。

二戰宣傳畫：感謝青霉素，傷兵可以安然回家

青霉素是一種高效、低毒、臨床應用廣泛的重要抗生素。它的研製成功大大增強了人類抵抗細菌性感染的能力，帶動了抗生素家族的誕生。它的出現開創了用抗生素治療疾病的新紀元。通過數十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、腦膜炎、心內膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之後，鏈黴素、氯黴素、土霉素、四環素等抗生素不斷產生，增強了人類治療傳染性疾病的能力。但與此同時，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強。為了解決這一問題，科研人員目前正在開發藥效更強的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，並以植物為原料開發抗菌類藥物。 

青霉素它不能耐受耐葯菌株（如耐葯金葡）所產生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時，也要仔細計算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。 

青霉素類抗生素的毒性很小，由於β-內醯胺類作用於細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜無細胞壁，故對人類的毒性較小，除能引起嚴重的過敏反應外，在一般用量下，其毒性不甚明顯。 

使用該品必須先做皮內試驗。青霉素過敏試驗包括皮膚試驗方法（簡稱青霉素皮試）及體外試驗方法，其中以皮內注射較準確。皮試本身也有一定的危險性，約有25%的過敏性休克死亡的病人死於皮試。所以皮試或注射給葯時都應作好充分的搶救準備。在換用不同批號青霉素時，也需重作皮試。乾粉劑可保存多年不失效，但注射液、皮試液均不穩定，以新鮮配製為佳。而且對於自腎排泄，腎功能不良者，劑量應適當調整。此外，局部應用致敏機會多，且細菌易產生抗藥性，故不提倡。 

青霉素用於臨床是40年代初，人們對青霉素進行大量研究后又發現一些青霉素，當人們又對青霉素進行化學改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又從微生物代謝物中發現了一些母核與青霉素相似也含有β－內醯胺環，而不具有四氫噻唑環結構的青霉素類，可分為三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青黴烷酸（6－APA），改變側鏈而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核結構帶有與青霉素相同的β－內醯胺環，但不具有四氫噻唑環，如硫黴素、奴卡黴素。 

按其特點可分為：

青霉素G類：如青霉素G鉀、青霉素G鈉、長效西林`青霉素G、peillinG、盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、苄青霉素鈉、青霉素鉀、苄青霉素鉀等。 

青霉素V類：（別名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙醯胺基青黴烷酸）如青霉素V鉀等（包括有多種劑型）。 

耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ號）、氯唑青霉素等。 

氨苄西林類：如氨苄西林、阿莫西林等。 

抗假單胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。

美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等，其特點為較耐酶，對某些陰性桿菌（如大腸、克雷伯氏和沙門氏菌）有效，但對綠膿桿菌效差。 

甲氧西林類：如坦莫西林等 

天然青霉素與半合成青霉素生產方法完全不同。

【天然青霉素】

青霉素G生產可分為菌種發酵和提取精製兩個步驟。①菌種發酵：將產黃青黴菌接種到固體培養基上，在25℃下培養7～10天，即可得青黴菌孢子培養物。用無菌水將孢子製成懸浮液接種到種子罐內已滅菌的培養基中，通入無菌空氣、攪拌，在27℃下培養24～28h，然後將種子培養液接種到發酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養基中，通入無菌空氣，攪拌，在27℃下培養7天。在發酵過程中需補入苯乙酸前體及適量的培養基。②提取精製：將青霉素發酵液冷卻，過濾。濾液在pH2～2.5的條件下，於萃取機內用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉入pH7.0～7.2的緩衝液中，然後再轉入丁酯中，將此丁酯萃取液經活性炭脫色，加入成鹽劑，經共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而製得。 

【半合成青霉素】

以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行醯化反應，可製得各種類型的半合成青霉素。

6APA是利用微生物產生的青霉素醯化酶裂解青霉素G或V而得到。酶反應一般在40～50℃、pH8～10的條件下進行；酶固相化技術已應用於6APA生產，簡化了裂解工藝過程。6APA也可從青霉素G用化學法來裂解製得，但成本較高。側鏈的引入系將相應的有機酸先用氯化劑製成醯氯，然後根據醯氯的穩定性在水或有機溶劑中，以無機或有機鹼為縮合劑，與6APA進行醯化反應。縮合反應也可以在裂解液中直接進行而不需分離出6APA。 

【青霉素濃縮法】

利用青霉素特異性地殺死野生型細胞、保留營養缺陷型細胞的方法。青霉素能抑制細菌細胞壁的合成，所以只能殺死生長繁殖中的細菌，而不能殺死停止分裂的細菌。在只能使野生型生長而不能使突變型生長的選擇性液體培養基中，野生型被青霉素殺死，而突變型則不被殺死，從而淘汰野生型，使突變型得以濃縮。可適用於細菌和放線菌，是營養缺陷型突變體篩選的常用方法之一。 

青霉素類抗生素是β-內醯胺類中一大類抗生素的總稱，由於β-內醯胺類作用於細菌的細胞壁，而人類只有細胞膜無細胞壁，青霉素類抗生素的毒性很小，是化療指數最大的抗生素。但其青霉素類抗生素常見的過敏反應在各種藥物中居首位，發生率最高可達5%～10%，為皮膚反應，表現皮疹、血管性水腫，最嚴重者為過敏性休克，多在注射后數分鐘內發生，癥狀為呼吸困難、發紺、血壓下降、昏迷、肢體強直，最後驚厥，搶救不及時可造成死亡。各種

給葯途徑或應用各種製劑都能引起過敏性休克，但以注射用藥的發生率最高。過敏反應的發生與藥物劑量大小無關。對該品高度過敏者，雖極微量亦能引起休克。注入體內可致癲癇樣發作。大劑量長時間注射對中樞神經系統有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停葯或降低劑量可以恢復。

內服易被胃酸和消化酶破壞。肌注或皮下注射后吸收較快，15～30min達血葯峰濃度。青霉素在體內半衰期較短，主要以原形從尿中排出。

青霉素藥理作用是干擾細菌細胞壁的合成。青霉素的結構與細胞壁的成分粘肽結構中的D-丙氨醯-D-丙氨酸近似，可與後者競爭轉肽酶，阻礙粘肽的形成，造成細胞壁的缺損，使細菌失去細胞壁的滲透屏障，對細菌起到殺滅作用。

青霉素用於敏感菌或敏感病原體所致的感染。溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內膜炎、丹毒、蜂窩織炎和產褥熱等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血症等。梭狀芽孢桿菌引起的破傷風和氣性壞疽等。

1.對由A組β-溶血性鏈球菌引起的咽炎、猩紅熱、蜂窩織炎、化膿性關節炎、肺炎、產褥熱及敗血症，青霉素G有較好療效，為首選藥物。以上重症感染，靜脈滴注給葯每天4次，每次120萬～160萬U。咽炎的治療至少應給葯10天，以確保致病菌自咽部消除，以免以後發生風濕熱。化膿性鏈球菌引起的急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）與心內膜炎應採用大劑量青霉素G（每天1000萬～2000萬U）靜脈給葯。

2.其他鏈球菌引起的感染：包括B組β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和糞鏈球菌引起的呼吸道感染、急性化膿性腦膜炎（腦膜炎）、心內膜炎和敗血症等感染。肺炎鏈球菌對青霉素G高度敏感，可首選青霉素G治療。

3.腦膜炎雙球菌或其他敏感菌引起的腦膜炎：青霉素G不易透過正常血-腦脊液屏障，進入腦脊液的量不多，但在腦膜受炎症損害時通透性增加，因而大劑量治療有效。成人起始劑量每天1000萬～2000萬U，分4次靜脈滴注。

4.淋球菌引起的淋病：淋球菌原對青霉素G敏感，但近年來耐葯菌明顯增多，有的高度耐葯，因此需根據敏感試驗結果決定是否選用青霉素G，治療量也應根據敏感程度來確定。

5.梅毒螺旋體引起的梅毒：青霉素G仍為主要治療藥物。對於二、三期梅毒或一期較重病例特別是有早期中樞神經系統癥狀的病例都應該用大劑量青霉素G治療，每天500萬～2000萬U，靜脈滴注，治療3～4周才有穩定的療效。

6.革蘭陽性桿菌引起的感染：破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌引起的感染應該用青霉素G同時加用抗毒素治療。青霉素在皮膚科主要用於以下疾病：（1）梅毒。（2）淋病。（3）其他如猩紅熱、蜂窩織炎、丹毒、類丹毒、膿皮病等。

1、注射用青霉素鈉：①0.12g（20萬U）；②0.24g（40萬U）；③0.48g（80萬U）；④0.6g（100萬U）；⑤0.96g（160萬U；⑥2.4g（400萬U）。

2、注射用青霉素鉀：①0.125g（20萬U）；②0.25g（40萬U）；③0.5g（80萬U）；④0.625g（100萬U）。

⒈成人常用量：①肌內注射，每日80萬～200萬U，分3～4次給葯；②靜脈滴注，每日200萬～1000萬U，分2～4次給葯。

⒉小兒常用量：①肌內注射，2.5萬U/kg，每12小時l次給葯。②靜脈給葯，每日5～20萬U/kg，分2～4次。

⒊新生兒劑量：1次5萬U/kg，肌內注射或靜脈給葯，出生第1周每12小時1次，>7天每8小時1次，嚴重感染每6小時1次。

⒋早產兒劑量：第1周3萬U/kg，每l2小時1次，2～4周時每8小時l次，以後每6小時1次。

⒈口服或注射給葯時忌與鹼性藥物配伍，以免分解失效。

⒉該品不宜與鹽酸四環素、卡那黴素、多粘菌素E、磺胺嘧啶鈉、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴，以免發生沉澱或降效。

⒊氯黴素與青霉素一般不要聯用，因氯黴素為抑菌劑，而青霉素為繁殖期殺菌劑，聯用可影響青霉素的抗菌活性而降效。但這一問題尚有爭論，意見不一，因兩者聯用對革蘭陽性菌、陰性菌混合感染及顱內感染臨床效果好。解決的辦法，如需聯用，宜先用青霉素2～3小時后再用氯黴素。

⒋由於該品可抑制某些肝臟酶的活性，因此可干擾甲苯磺丁脲、苯妥英鈉和雙香豆素在人體內的生物轉化，可增強甲苯磺西脲、苯妥英鈉的作用，對雙香豆素和華法林的抗凝作用均可增強。

⒌嬰兒、肝、腎功能減退者慎用，妊娠末期產婦慎用，哺乳期婦女忌用。

應用青霉素前除做皮試外，還要注意以下幾點：

⒈要到有搶救設備的正規醫療單位注射青霉素，萬一發生過敏反應，可以得到及時有效的搶救治療。在注射過程中任何時候出現頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適，都要立即告訴醫生護士。

⒉注射完青霉素，至少在醫院觀察20分鐘，無不適感才可離開。

⒊不要在極度飢餓時應用青霉素，以防空腹時機體對藥物耐受性降低，誘發暈針等不良反應。

⒋兩次注射時間不要相隔太近，以4～6小時為好。靜脈點滴青霉素時，開始速度不要太快，每分鐘以不超過40滴為宜，觀察10～20分鐘無不良反應再調整輸液速度。

⒌如果當天有注射青霉素史，在家中出現頭暈心慌、出汗、呼吸困難等不適，應及時送醫院診治。

青霉素不耐酸，不宜口服。肌內注射后，0.5小時達血葯峰濃度（Cmax），可廣泛分佈於組織、體液中，易透入有炎症的組織，胸、腹腔和關節腔液中濃度約為血清濃度的50%。本品可通過胎盤，但難以透過血．腦脊液屏障，乳汁中可含有少量青霉素，不易透入眼、骨組織、無血供區域和膿腔中。血漿蛋白結合率為45%～65%，血消除半衰期（t1/2β）約為30分鐘，腎功能減退者可延長至2.5～10小時，老年人和新生兒也可延長。本品約19%在肝內代謝，主要通過腎小管分泌排泄，腎功能正常情況下，約75%的給藥量於6小時內自腎臟排出，亦有少量經膽道排泄。血液透析可清除本品，而腹膜透析則不能。

臨床中出現濫用藥物的問題，造成一些不良反應，尤其是青霉素與其他藥物的配伍應用，所產生的相互作用和不良反應是不可忽視的。

1.青霉素不可與同類抗生素聯用

由於它們的抗菌譜和抗菌機制大部分相似，聯用效果並不相加。相反，合併用藥加重腎損害，還可以引起呼吸困難或呼吸停止。它們之間有交叉抗藥性，不主張兩種β-內醯胺類抗生素聯合應用。

2.青霉素不可與磺胺類藥物和四環素類藥物聯合使用用

青霉素屬繁殖期“殺菌劑”，阻礙細菌細胞壁的合成，四環素屬“抑菌劑”，影響菌體蛋白質的合成，二者聯合作用屬拮抗作用，一般情況下不應聯合用藥。臨床資料表明單用青霉素抗菌效力為90%，單用磺胺類藥效力為81%，兩者聯合用藥抗菌效力為75%，若非特殊情況不可聯合使用。

3.青霉素不可與氨基糖苷類藥物混合輸液

兩者混合同於輸液器給病人輸液，因青霉素的β-內醯胺可使慶大黴素產生滅活作用，其機製為兩者之間發生化學相互作用，故嚴禁混合應用，應採用青霉素靜脈滴注，慶大黴素肌肉注射。

綜上所述，青霉素聯用不當，由於藥物的相互作用，而導致藥物不良反應是不可低估的。青霉素是治療各種感染性疾病的最常用抗生素，嚴格掌握用藥的適應證，合理聯用，措施得力，減少不必要的不良反應。

⒋氯黴素、紅黴素、四環素類、磺胺葯等抑菌劑可干擾青霉素的殺菌活性，不宜與青霉素類合用，尤其是在治療腦膜炎或需迅速殺菌的嚴重感染時。

⒌丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺葯可減少青霉素類在腎小管的排泄，因而使青霉素類的血葯濃度增高，而且維持較久，半衰期延長，毒性也可能增加。

⒍青霉素鉀或鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因後者可破壞青霉素的氧化噻唑環。由鋅化合物製造的橡皮管或瓶塞也可影響青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環素注射液皆可破壞青霉素的活性。青霉素也可為氧化劑或還原劑或羥基化合物滅活。

⒎青霉素靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可黴素、四環素、萬古黴素、琥乙紅黴素、兩性黴素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現混濁。故該品不宜與其他藥物同並滴注。

⒏青霉素可增強華法林的作用。

⒐該品與氨基糖苷類抗生素混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩葯不能置同一容器內給葯。

青霉素過敏

口服后吸收迅速，約75%～90%可自胃腸道吸收，食物對藥物吸收的影響不顯著，它的蛋白結合率為17%～20%，血消除半衰退期（t1/2）為1到1.3小時，服藥后約24%～33%的給藥量在肝內代謝，6小時內46%～68%給藥量以原型葯自尿排出，尚有部分藥物經過膽道排泄，嚴重腎功能不全患者血清半衰期可延長至7小時。血清透析可清除青霉素，腹膜透析則無清除該品的作用。

青霉素是各類抗生素中毒副作用最小的，因為其作用機理在於破壞細胞壁形成過程和結構，而人體沒有細胞壁。青霉素對人體基本沒有藥理毒性，但大劑量青霉素也可能導致神經系統中毒。青霉素的副作用主要原因在於青霉素的提純不足，其中的雜質容易使人體過敏。

⒈過敏反應：青霉素過敏反應較常見，在各種藥物中居首位。嚴重的過敏反應為過敏性休克（Ⅰ型變態反應）發生率為0.004%～0.015%，Ⅱ型變態反應為溶血性貧血、葯疹、接觸性皮炎、間質性腎炎、哮喘發作等，Ⅲ型變態反應即血清病型反應亦較常見，發生率為1%～7%。過敏性休克不及時搶救者，病死率高。因此，一旦發生必須就地搶救，立即給病人肌注0.1%腎上腺素0.5～1ml，必要時以5%葡萄糖或氯化鈉注射液稀釋作靜脈注射，臨床表現無改善者，半小時后重複一次。心跳停止者，腎上腺素可作心內注射。同時靜脈滴注大劑量腎上腺皮質激素，並補充血容量；血壓持久不升者給予多巴胺等血管活性葯。亦可考慮採用抗組胺葯以減輕蕁麻疹。有呼吸困難者予氧氣吸入或人工呼吸，喉頭水腫明顯者應及時作氣管切開。青霉素酶應用意義不大。

過敏原理

青霉素不穩定，可以分解為青黴噻唑酸和青黴烯酸。前者可聚合成青黴噻唑酸聚合物，與多肽或蛋白質結合成青黴噻唑酸蛋白，為一種速發的過敏源，是產生過敏反應最主要的原因；後者還可與體內半胱氨酸形成遲發性致敏原-青黴烯酸蛋白，與血清病樣反應有關。

⒉毒性反應：青霉素毒性反應較少見，肌注區可發生周圍神經炎。鞘內注射超過2萬單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應（青霉素腦病），多見於嬰兒、老年人和腎功能減退的病人。青霉素偶可致精神病發作，應用普魯卡因青霉素后個別病人可出現焦慮、發熱、呼吸急促、高血壓、心率快、幻覺、抽搐、昏迷等。此反應發生機制不明。

⒊二重感染：用青霉素治療期間可出現耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或白念珠菌感染，念珠菌過度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

⒋高鉀血症（低鉀血症）與高鈉血症：如靜脈給予大量青霉素鉀時，可發生高鉀血症或鉀中毒反應。大劑量給予青霉素鈉，尤其是對腎功能減退或心功能不全病人，可造成高鈉血症。每日給予病人1億單位青霉素鈉后，少數病人可出現低鉀血症、代謝性鹼中毒和高鈉血症。

⒌赫氏反應和治療矛盾：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病或其他感染時可有癥狀加劇現象，稱赫氏反應，系大量病原體被殺滅引起的全身反應。治療矛盾也見於梅毒病人，系由於治療后梅毒病灶消失過快，但組織修補較慢，或纖維組織收縮，妨礙器官功能所致。

6.獸醫臨床上的過敏一般較輕，主要表現為流汗、興奮、不安、肌肉震顫、呼吸困難、心率加快、站立不穩、有時見蕁麻疹、眼瞼和面部水腫，陰門和直腸腫脹和無菌性蜂窩織炎、嚴重時休克甚至死亡。

【原因】

青霉素不穩定，有藥物過敏史或者變態反應性患者，在局部用藥及長效製劑的時候發生率較高。

臨床使用中，應該避免高溫、酸鹼、以及重金屬離子的侵襲。盡量避免使用PH值顯酸性的葡萄糖注射液做溶媒，而在使用0.9%的氯化鈉做溶媒時，也應該做到現用現配，否則放置時間過長，也會引起青霉素的分解，而致過敏反應的發生。

【急救措施】

⒈立即停葯，平卧，就地搶救，採用頭低足高位。

⒉皮下注射0.1%鹽酸腎上腺素0.5～1毫升，兒童酌減，每隔半小時可再皮下注射0.5毫升，直至脫離危險期，必要時加糖皮質激素或抗組胺葯。

⒊心臟停跳者，行心臟胸外按壓術或心內注射0.1%鹽酸腎上腺素1毫升。

⒋吸氧，呼吸抑制時口對口人工呼吸，並肌肉注射尼可剎米或山梗菜鹼等呼吸中樞興奮劑。

喉頭水腫影響呼吸時行氣管切開術。

⒌用氫化考的松200毫克，或地塞米松5～10毫克加入50%Glucose40毫升中靜脈注射，或加入5-10%Glucose500毫升中靜滴。

⒍根據病情需要可用血管活性藥物如多巴胺，阿拉明等。

⒎糾正酸中毒及組織胺藥物的應用。

⒏注意保暖，防止感冒，要做好護理記錄，不要搬動。

⒐可針刺人中，內關，印堂，合谷，湧泉等急救穴位。

⒑可用艾條灸內關，合谷，湧泉，關元，中脘等穴位。

青霉素腦病

青霉素腦病是青霉素的一種少見中樞神經系統毒性反應，通常青霉素僅有少量通過血腦屏障，但在用量過大，靜滴速度過快時，大量藥物迅速進入腦組織，即血及腦脊液中藥物的濃度升高，干擾正常的神經功能致嚴重的中樞神經系統反應，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等，稱之“青霉素腦病”。

青霉素腦病的發病機理未明，其原因是藥物在一定程度上抑制了中樞神經抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的合成和轉運，並抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶，使靜息膜電位降低所致。有文獻認為可能與青霉素鈉鹽中的陽離子有關，認為鈉、鋰、銨、鍶、鈣、鎂、鉀的毒性作用依次增大，此外與製劑純度，個體差異，劑量大小、注射方 法，速度、濃度均有關。有的學者證明青霉素G在腦脊液中的濃度超過8u～10u/ml，即可出現毒性反應，有人認為血腦屏障機能差是主要原因。青霉素進入機體后90%由腎臟排出，嬰兒腎功能差，使其半衰期延長，血中濃度增高，毒性增加，發生神經毒性作用。導致大腦興奮性增高——驚厥，即“青霉素腦病。目前主張嬰兒青霉素用量<60萬u/kg·d，新生兒<40萬u/kg·d，在24小時內分次輸入，腎功能不全及循環不良者更要慎用。

由於老年人腎功能的減退，青霉素和其它廣譜青霉素，半衰期延長？如青霉素G靜注，在25歲青年身上半衰期為0.55小時，而在70歲老年人身上半衰期則為1.0小時；普魯卡因青霉素半衰期在25歲青年身上為10小時，在70歲老年人身上則為18小時；雙氯青霉素在小於30歲青年身上半衰期為0.88小時，在大於65歲老年人身上則為3.97小時；羥氨苄青霉素靜注在青年身上半衰期為1小時～1.5小時，在89歲老人身上為2.67小時。同時，由於老年人血漿白蛋白產生減少，75歲以上者僅為3.7%，因此吸收的抗生素在血液中呈結合狀態相應減少，其遊離部分在血液和組織中升高。當老年人應用大劑量青霉素G、羧苄青霉素時，可出現神經～精神癥狀，如反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏睡等，也可出現暫時的精神失常，容易形成“青霉素腦病”。

由於小兒的血腦屏障功能及腎功能不成熟，大劑量青霉素可使腦脊液濃度明顯增高，對中樞產生毒性作用，導致青霉素腦病的發生。另外，一百萬青霉素G鈉含Na+39mg，一百萬青霉素G鉀含K+66mg，大量靜注時應注意K+、Na+在體內的瀦留。也容易形成“青霉素腦病”。

青霉素類特別是青霉素G的全身用量過大或靜脈滴注過快時，腦脊液中青霉素濃度超過8U/ml，可對大腦皮層直接產生刺激作用，出現痙攣、驚厥、癲癇甚至昏迷等嚴重反應。一般在用藥后24—72h內出現。常發生於新生兒，兒童和老年人，是因為藥物易於透過其血腦屏障。對於有腎功能減退或發生腎功能衰竭的病人，由於藥物排泄障礙，也易發生。

青霉素肌注區可發生周圍神經炎。鞘內注射超過2萬單位或靜脈滴注大劑量青霉素可引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等反應。此反應多見於嬰兒、老年人和腎功能減退病人。青霉素偶可引起致精神病發作，應用普魯卡因青霉素后個別病人可出現高熱、焦慮、發熱等。

病情嚴重。主要表現為在原有疾病基礎上，突然出現驚厥、脫水、缺氧、呼吸急促及血生化學改變（如低血糖、低鈉血症、酸血症）、高血壓、心率快、幻覺、抽搐、昏迷以及呼吸衰竭等。此反應發生機理不明。有的小兒還可能出現肢體癱瘓，囟門未閉的小兒可見囟門隆起，少數小兒可出現運動不協調。上述癥狀多在原患病後1～2周出現。

昏迷的時間長，可能留有嚴重的後遺症。後遺症可能包括呆傻、失明、耳聾、癱瘓等。少數病人可能會因病情嚴重而死亡。

【治療】

1、停用青霉素若發生青霉素腦病，及時停用青霉素。

2、立即吸氧。對昏迷病人還應吸出痰液，保持呼吸通暢，及時供氧並持續較長時期，促使腦水腫消退。必要時應進行氣管切開和人工呼吸。

3、抗驚厥，使用鎮靜、抗精神病藥物肌注魯米那鈉，安定等。

4、腎上腺皮質激素。如氫化可的松、強的松、地塞米松，均有快速消炎與消水腫的作用，宜短期使用，一般不超過一周。

5、抗腦水腫葯20%甘露醇靜脈推注。對反覆顱壓增高病例宜反覆應用，以防腦疝。同時還可加用快速利尿劑以增強脫水劑的作用。

6、加強透析及配合血液灌流、血液凈化等

7、對高熱、脫水、及血生化學改變（如低血糖、低鈉血症、酸血症）以及呼吸衰竭等，進行適當處理。

8、加快藥物清除，可減輕精神癥狀。

9、能量支持治療。毒性在幾小時和幾十個小時可以代謝，但中毒的神經仍處於麻痹休克狀態，若得不到及早的治療使麻痹休克的神經興奮激活和營養，受累神經就會因缺血時間過長遲發缺血病理改變，醫學稱遲發性神經損害，就難以恢復。

10、本病絕大多數病人預后良好，癥狀經適當治療后多在24小時內消失，沒有後遺症。如果昏迷時間持久，長達數天到數周，則可能引起小兒智能不全、失明、耳聾、肢體強直不能彎曲或癱瘓等嚴重後遺症。少數可因呼吸衰竭於較短時間內死亡。

【注意事項】

1、青霉素的副作用中，過敏性休克是致命的，常引起人們的注意，而表現為腦病及周圍神經損害的神經毒性作用易被忽略。必須打消以往認為青霉素只要不過敏，就很少有中毒的觀念，千萬不要大劑量濫用青霉素（包括其它抗生素），必須用時，盡量少用靜脈輸注，老年人、小兒尤應慎用；此外，還須注意，青霉素與氨苄青霉素合用時，更易引起青霉素腦病的發生。

老年人應用抗菌藥物時，其消除過程影響明顯變慢。

2、青霉素原本是高效低毒的抗生素，在人類抗感染的歷史上立過赫赫戰功，至今聲望不減。可能正因如此，出現了青霉素越用越廣、劑量日益增加的趨勢。有少數醫護人員給病人靜脈輸入大量青霉素，特別是靜脈輸注800萬單位以上用量，有的竟一日數次，並數日連續用藥。這不僅致血中青霉素濃度居高不下，還使得腦脊液中青霉素濃度也節節遞增，當腦脊液中的濃度>8單位/毫升時，就會刺激腦神經繼而出現反射亢進、知覺障礙、幻覺、抽搐、昏迷等腦病癥狀，也可致短暫的精神失常，尤其是腎功能不全者、老人和小兒更易誘發本病。

3、由於腎功能減退及血漿白蛋白減少，引起血濃度升高和腦脊液藥物濃度升高，從而產生中樞神經系統毒性反應的緣故。因此，在老年人應用抗生素時，需根據腎功能調整給藥劑量，為防止“青霉素腦病”的發生，該類藥物劑量不宜過大，如病情需要大劑量時，宜每日劑量分3次～4次給予。順便提及，許多抗生素如頭孢類、萬古黴素、四環素、萘啶酸等都可因腎功能減低而血清濃度升高致使毒副作用增加。有些藥物可以減量應用，有些最好不用，而改用其它抗生素。

4、能引起中樞神經系統損害的抗生素種類繁多諸如青霉素、頭孢菌素、泰能、氨基糖苷類、大環內酯類、氯黴素、多粘菌素E、磺胺、喹諾酮、抗癆葯異煙肼、抗病毒藥（阿昔洛韋、更昔洛韋）等種類的部分藥物都可不同程度地造成神經系統損傷，出現各種腦部癥狀。

氨苄青霉素（包括含氨苄青霉素的安滅菌等）是青霉素類葯中分解最快、過敏反應發生率最高的一種，尤其在酸性環境中和血葯濃度高的情況下，更易發生氨苄青霉素分解產物、疊合物堆積所致的過敏性葯疹、過敏性休克，甚至因此而危及生命。在臨床使用氨苄青霉素時，不僅要做皮試，還應注意以下幾點：

一是皮試陰性，並不意味著不過敏。氨苄青霉素過敏反應多為遲發性，可在連續用藥數天後才出現過敏性葯疹，致過敏性休克。對過敏性葯疹，在停葯后使用息斯敏、苯海拉明、地塞米松可以解決。對突然發生呼吸困難、寒戰發熱、血壓下降、心率加快等癥狀者，要立即停葯，並給氧，使用腎上腺素、地塞米松、葡萄糖酸鈣等葯搶救。

二是宜短期使用，切忌長期大量給葯，以免血葯濃度持續升高，導致致敏物質的形成與堆積，造成過敏反應。

三是宜在足量生理鹽水中充分溶解后靜脈滴注。一般而言，4克的氨苄青霉素需在300毫升左右的生理鹽水（0.9%氯化鈉注射液）中溶解。絕對不能溶解在糖，特別是高滲糖（濃度大於5%的葡萄糖注射液）中靜脈滴注。因糖呈酸性，不僅可降低氨苄青霉素的抑菌、殺菌能力，而且可促使自身分解，增加致敏機會。

四是痛風、尿毒症、糖尿病酮症酸中毒和乳酸酸中毒患者應盡量少用或不用氨苄青霉素。原因也是氨苄青霉素在酸性環境中可促使自身分解而增加致敏可能。

五是患者本身為過敏體質者，應避免使用。

六是通常靜脈給葯，宜慢不宜快，以每分鐘不超過60滴的速度靜脈滴注，以免血葯濃度增高過快而增加分解過敏可能。

七是在使用之前，應找到對本葯敏感的致病菌感染的確切證據，切忌盲目濫用，以免因此造成菌群失調、黴菌感染而增加治療難度。

金黃色葡萄球菌對青霉素最易產生耐藥性。細菌對青霉素類產生耐藥性主要有三種機制：

⒈細菌產生β內醯胺酶，使青霉素類水解滅活

⒉細菌體內青霉素作用靶位——青霉素結合蛋白髮生改變

⒊細胞壁對青霉素類的滲透性減低。

其中以第一種機制最為常見，也最重要。

青霉素類抗生素水溶性好，血消除半衰期大多不超過2小時，主要經腎排出，多數品種可經血液透析清除。

按中國衛生部規定，使用青霉素類抗生素前均需做青霉素皮膚試驗，陽性反應者禁用。

對青霉素或其他青霉素類葯過敏者禁用。

用藥前應詢問患者有無過敏史，對24h未應用過青霉素者，應做皮內敏感試驗，試驗結果陽性者，應禁用。對青霉素或其他青霉素類藥物過敏者、有過敏性疾患及過敏狀態者禁用。

（1）與丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛和磺胺類藥物合用，可減少青霉素類藥物的排泄，使青霉素類血葯濃度升高，作用增強，但毒性反應也可能增加。

丙磺舒（Probenecid）能抑制腎小管分泌，因而可延長青霉素血葯濃度維持時間，對青霉素有增效作用。

（2）與四環素類、紅黴素、氯黴素和磺胺類等抑菌葯合用，可能降低本品抗菌作用。

青霉素類與四環素、氯黴素、大環內酯類等抑菌葯呈拮抗作用。因青霉素為繁殖期殺菌葯，在抑菌葯作用下，細菌繁殖受阻抑，可能使青霉素類藥物作用發揮不充分。

（3）與華法林合用，可加強抗凝血作用。

（4）同時服用避孕藥，可能影響避孕效果。

（5）青霉素類與氨基糖苷類抗生素呈協同作用，但大劑量青霉素G或其他半合成青霉素可使氨基糖苷類活性降低。

與青霉素有關的國家基本藥物零售指導價格信息

說明：

⒈表中備註欄標註“*”的為代表品。

⒉表中代表劑型規格在備註欄中加註“△”的，該代表劑型規格及與其有明確差比價關係的相關規格的價格為臨時價格。

⒌腎功能減退病人劑量：腎小球濾過率（GFR）為10～15ml/min時，給葯間歇自8小時延長至8～12小時或劑量減少25%。當GFR少於10ml/min時，給葯間歇為12～18小時或劑量減至正常劑量的25%～50%。一般說來病人腎功能損害屬輕中度者，使用常規劑量，不需減量，腎功能損害嚴重者再調整劑量或延長給葯時間。