大環內酯類抗生素

大環內酯類抗生素是指14至16元大環內酯類抗生素（如紅黴素類衍生物、乙醯螺旋黴素等）。而實際上，廣義的大環內酯類抗生素藥物包括：14至16元大環內酯類抗生素、24元或31元大環內酯內醯胺類抗生素（如他克莫司tacorolimus和西羅莫司sirolimus，免疫抑製劑）、多烯大環內酯類抗生素（如兩性黴素B和噴他黴素（pentamycin），抗真菌抗生素）以及18元新型大環內酯類抗生素（非達黴素fidaxomycin，艱難梭菌感染治療藥物）等。

通常所說的大環內酯類抗生素是指鏈黴菌產生的廣譜抗生素，具有基本的內酯環結構，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效，尤其對支原體、衣原體、軍團菌、螺旋體和立克次體有較強的作用。按其內酯結構母核上含碳數目不同，可分為14元、15元和16元環大環內酯抗生素。上市的大環內酯抗生素主要分為三類，即紅黴素類、麥迪黴素類和螺旋黴素類。紅黴素及其（酯）衍生物（如琥乙紅黴素、依託紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素、地紅黴素和氟紅黴素）屬於14元大環內酯類抗生素，但由紅黴素衍生得到的阿奇黴素則為首個上市的15元氮雜大環內酯類（氮雜內酯類）抗生素，而麥迪黴素及其衍生物，以及螺旋黴素及其衍生物則屬於16元大環內酯類。此外，國外新上市的酮內酯類（ketolides）產品泰利黴素（telithromycin）也屬於14元大環內酯類。

所謂的第一代大環內酯類抗生素，是指紅黴素及其酯類衍生物，產品包括紅黴素、琥乙紅黴素、硬脂酸紅黴素、紅黴素碳酸乙酯、醋硬脂紅黴素、乳糖酸紅黴素、依託紅黴素等。第二代大環內酯類抗生素品種則包括阿奇黴素、羅紅黴素、克拉黴素、地紅黴素和氟紅黴素等。而第三代大環內酯類抗生素上市品種僅有泰利黴素。

紅黴素是由紅黴素鏈黴菌（Streptomyceserythreus）產生的大環內酯（macrolide）類抗菌素。對上呼吸道病原體如支原體、衣原體、嗜肺軍團菌具有廣譜抗菌活性，在超過四十年的時間內被廣泛用於治療上呼吸道感染。紅黴素活性降低被認為是其6位氫氧根、9位羰基、8位氫相互作用的結果，故而在胃酸中不穩定，很快降解為無活性的副產物。這種酸不穩定性使紅黴素失去了抗菌活性且生物利用度大為降低。因此，對這些位點的結構修飾、克服其酸不穩定性成為了19世紀八十年代的研究熱點，由此第二代大環內酯類抗生素—克拉黴素、阿奇黴素、羅紅黴素、地紅黴素和氟紅黴素應運而生，並於上世紀九十年代相繼上市，與紅黴素相比，第二代大環內酯類抗生索具有以下特點：

(1)對胃酸穩定，口服生物利用度高；

(2)血漿藥物濃度、組織液及細胞內藥物濃度高且持久；

(3)血漿半衰期延長，除羅他黴素、米歐卡黴素的半衰期與紅霉索接近外，其餘均較紅黴素長，其中羅紅黴素、阿奇黴素的血漿半衰期分別為8.4~15.5h和48~72h，使患者的依從性增強；

(4)所致的胃腸道不良反應也較輕。

大環內酯類能不可逆的結合到細菌核糖體50S亞基上，通過阻斷轉肽作用及mRNA位移，選擇性抑制蛋白質合成。現認為大環內酯類可結合到50S亞基23SrRNA的特殊靶位，阻止肽醯基tRNA從mRNA的“A"位移向”P“位，使氨醯基tRNA不能結合到”A“位，選擇抑制細菌蛋白質的合成；或與細菌核糖體50S亞基的L22蛋白質結合，導致核糖體結構破壞，使肽醯tRNA在肽鍵延長階段較早地從核糖體上解離。由於大環內酯類在細菌核糖體50S亞基上的結合點與克林黴素和氯黴素相同，當與這些藥物合用時，可發生相互拮抗作用。

細菌對大環內酯類會產生耐藥性，本類各葯之間亦有不完全的交叉耐葯。耐葯通常由質粒編碼，機制可能是：

①抗生素進入菌體量減少和外排增加，如革蘭陰性菌可增強脂多糖外膜屏障作用，藥物難以進入菌體；

②金黃色葡萄球菌外排泵作用增強，藥物排出增加，或細菌產生了滅活大環內酯類的酶，如酯酶﹑磷酸化酶及葡萄糖酶；細菌改變了與抗生素結合的核蛋白體結合部位，使其結合能力下降。

1.在感染性疾病中的作用:最近的研究表明，大環內酯類抗生素除了對球菌、厭氧菌、軍團菌以及支原體、衣原體有效外，還可以用於治療分枝桿菌（包括結核分枝桿菌和非典型分枝桿菌）、綠膿桿菌感染。有防止綠膿桿菌生物被膜形成的作用，與喹諾酮類藥物聯用有協同殺菌作用。2001年美國胸科學會修訂的《成人社區獲得性肺炎處理指南》中的觀點，認為已往認為的繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑聯用出現拮抗只是一種可能，臨床資料表明二者聯用有助於改善預后。

2.在呼吸系統中的應用：大環內酯類抗生素具有良好的組織穿透力，在肺組織中的濃度可達血葯濃度的數倍，而且組織半衰期也遠遠高於血清半衰期，因此在治療G、G球菌及G桿菌肺部感染時具有良好的臨床效果，而且由於其較高的細胞內藥物濃度，為治療肺部支原體、衣原體、軍團菌感染的首選藥物。

3.在心腦血管疾病中的應用:應用於心腦血管疾病二級預防：許多研究發現在動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，因此認為幽門螺桿菌和衣原體感染與冠心病密切相關。提示幽門螺桿菌感染為冠心病的危險因素。說明克拉黴素在這一類患者中有二級預防作用。但大環內酯類藥物在心腦血管疾病中的二級預防作用尚有待於進一步的研究。

4.在消化系統疾病中的應用：大環內酯類藥物用於治療消化性潰瘍的研究已屢有報道，這種治療作用與該類藥物對幽門螺旋桿菌的抗菌活性有關。大環內酯類藥物與制酸劑等藥物聯用能根除胃潰瘍患者胃中的幽門螺旋桿菌，已成為許多學者推薦的治療方法。另外，許多研究表明大環內酯類抗生素還是一種胃蠕動素，能增加胃的排空，可用於非潰瘍性消化不良的治療。紅黴素長期靜脈注射治療胃輕癱是一種切實可行、安全有效的方法。

1消化系統

紅黴素及新一代大環內酯類抗生素主要表現為消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的臨床癥狀為腹痛、腹脹、噁心、嘔吐及腹瀉等。在日常劑量下，肝毒性較小，但酯化紅黴素則有一定的肝毒性，故只宜短期少量應用。同類藥物也有肝毒性反應，主要表現為膽汁淤積、肝功能異常等,一般停葯后可恢復。如阿奇黴素可引起肝功能改變，使ALT和AST升高，羅紅黴素在較短療程中應用也可導致黃疸和肝功能異常。提示應用此類藥物應注意藥物的肝毒性。

2變態反應

本品可引起葯疹和藥物熱，偶可引起過敏和暫時性耳聾，以及皮炎、會陰糜爛等，甚至休克。這與過高的血葯濃度有關，常發生於靜脈給葯或伴有腎功能減退和（或）肝功能損害者。

3心臟毒性

大環內酯類抗生素如紅黴素、螺旋黴素及克拉黴素的心臟毒性主要表現為QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速，來勢兇險，臨床上患者可出現昏迷和猝死，以紅黴素誘發為多，這是大環內酯類抗生素的一種特殊類型的不良反應。其發生機制是延長心肌動作電位時間，誘發心臟浦肯野纖維的早期后除極。為減少或避免心臟毒性的發生，臨床醫師在應用本類藥物前需了解其誘發心臟毒性的可能性，根據患者病情和合用藥物情況謹慎選葯，用藥期間注意觀察，必要時監測心電圖，一旦發生心臟毒性應採取積極治療措施，立即停用本類藥物並糾正危險因素，應用能縮短QT間期及制止尖端扭轉型室性心動過速的抗心律失常藥物。

4血液系統

近年有報道患者應用紅黴素后血細胞迅速減少的報道。還有白細胞減少的報道。

酮內酯類大環內酯抗生素多種耐葯菌的迅速出現使第一代和第二代大環內酯類抗生素的應用受到了極大限制，故而第三代大環內酯類抗生素——酮內酯(ketolide)應運而生。為克服紅黴素類藥物的耐藥性問題，可通過增加藥物與靶點間的有效結合位點，對大環內酯進行進一步修飾。

酮內酯類藥物的作用機制

本品作用機制與其他大環內酯類抗生素相似，主要通過直接與細菌核糖體的50S亞基結合抑制蛋白質的合成。但其具有獨特的優勢，在23SrRNAII區的A752和V區的A2058有兩個作用靶點，酮內酯類抗生素不僅可通過5位上的氨基去氧糖與A2058靶點結合，其C-11、C-12氨基甲酸酯側鏈還能與第2靶點A752結合，且結合力更強，從而發揮抗耐葯菌活性。

新上市的大環內酯類抗生素——泰利黴素

泰利黴素（telithromycin）是首個上市的酮內酯類藥物，該葯由原安萬特（Aventis）公司開發，並於2001年首次以Ketek為商品名上市，對β-內醯胺酶、大環內酯耐葯菌和潛在的誘導耐葯菌株均有活性。但因其嚴重的不良反應（如肝毒性等），美國食品藥品管理局（FDA）取消了原批准的3個適應證中的2個（急性細菌性竇炎和慢性支氣管炎急性加重期），僅保留了輕、中度社區獲得性肺炎（communityacquiredpneumonia，CAP）這一適應症。

紅黴素和克拉黴素發生藥物相互作用的可能性與強度遠大於阿奇黴素。可能原因是三者對藥物主要代謝酶CYP3A4活性而非藥物轉運體P-GP活性的抑制強度不同造成的。以咪達唑侖為CYP3A4底物評估三者介導的藥物相互作用強度，發現克拉黴素、紅黴素和阿奇黴素分別引起強、中度和弱相互作用，因此克拉黴素、紅黴素和阿奇黴素分別是CYP3A4的強抑製劑、中度抑製劑和弱抑製劑。

1.禁用於對紅黴素及其他大環內酯類過敏的患者。

2.紅黴素及克拉黴素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應。此外可抑制阿司咪唑、卡馬西平、西沙必利、、西地那非、苯妥因、三唑侖、茶鹼、丙戊酸等通過P450酶代謝的藥物。尤其是靜脈給葯時。

3.肝功能損害患者如有指征應用時，需適當減量並定期複查肝功能。

4.肝病患者和妊娠期患者不宜應用紅黴素酯化物，哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。

5.在鹼性環境中抗菌活性較強，治療尿路感染時常需鹼化尿液。

6.胃腸道反應明顯，不要空腹服用，若必須使用可在用藥前半小時口服“思密達”或用藥時加用“維生素B6”，以減輕癥狀而不影響療效。

7.易引起局部刺激，不易靜脈注射。

8.羅紅黴素禁止合用麥角胺。