茶鹼類藥物

氨茶鹼比茶鹼水溶性高，易於溶解和吸收。但氨茶鹼鹼性較高，局部刺激性大，口服易致噁心、嘔吐、食慾下降等胃腸道反應。肌注局部可有紅腫疼痛等。氨茶鹼的全身副作用包括對中樞神經的和心臟的興奮作用，如焦慮、震顫、煩躁不安、頭痛和心慌等。靜脈注射過快或劑量過大，還可引起 心律失常、血壓下降、胸悶、躁動、驚厥甚至猝死。因此，應用氨茶鹼，尤其是靜脈使用時，應監測血漿茶鹼濃度，在無血漿茶鹼濃度監測下應密切注意日用藥總量，結合考慮機體對茶鹼代謝的個體差異，以及影響茶鹼代謝的諸因素，並注意有無氨茶鹼中毒的前兆癥狀，如精神癥狀或心悸等。

常用口服量為每次0．1克，每日3次；極量為每次0．4克，每日1克；靜脈注射每次0．25克，加25%～50%葡萄糖稀釋后緩注。

一、茶鹼類藥物臨床應用的現狀

就病情而論，茶鹼的適應證為：(1)嚴重COPD；(2)嚴重哮喘，以減少口服皮質激素的使用；(3)夜間哮喘。茶鹼的最適血葯濃度為接近治療範圍的中間值，即12～15 mg/L，但一般認為維持血漿濃度5～10 mg/L即可有抗炎和免疫調節作用。

茶鹼的缺點是代謝不穩定和治療指數狹窄，需要小心用藥並應監測血清濃度。然而，實際上沒有一種葯是絕對滿意的。而茶鹼相對來說服用簡單、便宜、有效，因而哮喘兒童很常用。另一方面，因為哮喘的性質是氣道的慢性非特異性炎症，因此吸入皮質激素無疑是很重要的，為中、重度哮喘患者所必須。但文獻報道即使中等量也可能影響某些兒童的骨骼發育，大劑量還可影響老年人的骨骼。敏感的人可能出現發聲困難。大劑量對垂體-腎上腺軸有副作用，因此最好定期測定早晨皮質醇或24小時尿遊離皮質醇。皮質激素吸入儘管可使患者癥狀緩解，但吸入皮質激素並不能完全消除氣道高反應性。夜間支氣管痙攣對睡眠的影響是常見的，而茶鹼水平的調節有助於緩解這種癥狀。隨著哮喘嚴重度的增加，必定要加大支氣管舒張劑的用量以減少口服激素劑量，這時β2激動劑和茶鹼聯合治療的價值是公認的。重症哮喘患者即使大劑量吸入β激動劑也難取得滿意效果，因為吸入葯並不到達預定的受體，因此部分患者可能需要機械通氣。這時，於機械通氣以前或機械通氣期間的麻痹狀態下，胃腸道外β激動劑或氨茶鹼的使用可能是很有價值的。

在中國茶鹼臨床應用廣泛的另一理由是便宜的，在整個治療過程中，可大大節約開支。

二、COPD時茶鹼的應用

廣義的COPD包含慢性支氣管炎和肺氣腫的病理學改變。具有典型臨床和病理學特點的慢性支氣管炎患者較肺氣腫患者氣道炎症較嚴重。對支氣管舒張劑的反應良好。近年研究表明COPD時氣道的可逆性實際比想象的要好。異丙托品(2噴)、沙丁胺醇(2噴)和茶鹼聯合治療的效果優於單獨使用異丙托品或聯合使用茶鹼及沙丁胺醇。儘管茶鹼對肺功能的改善不明顯，但茶鹼有減少肺陷閉氣量(TGV)的作用，而且與劑量相關。茶鹼血葯濃度與TGV的減少和步行距離的增加之間呈線性相關。當陷閉氣量下降時，COPD患者6分鐘內行走距離約增加20%，普通工作強度時呼吸困難減輕。一旦停葯則因呼吸困難而致運動能力下降。Chrystyn等報道，呼氣峰流率(PEFR)並不隨血漿茶鹼升高而顯著增加，但達到慢肺活量(SVC)時，茶鹼濃度只有8.2 mg/L。其斜率的增加相當於FVC增加的2倍，表明肺的慢排空部分(slower emptying portions)所受影響最明顯。McKay等讓20例重度COPD患者隨機口服安慰劑或茶鹼(使血清茶鹼水平達到9.1 mg/L和17.6 mg/L)，結果發現在大劑量時，胸腔氣量(thoracic gas volume)減少38%，呼氣峰流速增加，平均步行距離增加48%，疲勞評分降低18%。然而FEV1和FVC的增加並不顯著，這些效應的測定結果與患者活動的實際改善之間很不一致。

用動力學法測定顯示茶鹼濃度平均為12.3 mg/L情況下，踏車運動每小時1.2英里時，呼吸功總減少16%。COPD患者由站立變為步行時，呼吸功的增加總共減少23%。呼吸困難的緩解與個體FEV的改善有關，但與FEV1無關。

Murciano等報道，經茶鹼治療的患者動脈血氧分壓(PaO2)由8.3 kPa(1 mmHg=0.133 kPa)提高到8.8 kPa時，平均動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)由6.4 kPa降至5.9 kPa。在普通工作負荷下，患者較少發生呼吸困難。COPD患者還可見茶鹼降低平均肺動脈壓，增加右心室的排血分數。這在COPD加重時具有保護右心功能的作用。

三、重度哮喘急性發作的治療

輕、中度哮喘作為茶鹼類藥物的適應證是公認的，但重度哮喘患者是否應該使用茶鹼則頗有爭議。

1.急診室的哮喘急性發作患者：美國全國心肺血液病學會(NHLBI)和國際哮喘醫師協會不提倡讓急診室的急性發作哮喘患者，在已加強β激動劑和皮質激素的基礎上常規使用氨茶鹼。

DiGiulio等和Carter等報道，使血葯濃度達到15 mg/L的茶鹼與不同劑量和頻度的霧化沙丁胺醇合併治療時，其療效差異無顯著性。然而，有的作者認為茶鹼的作用是“搶先作用”(head start)，也就是說，對於相當嚴重的哮喘患者，氨茶鹼在最早階段起作用，這個階段可能為開始的數小時(有報告為8小時)。此結論的意義在於避免持續靜脈滴注茶鹼所引起的不良反應。

2.氨茶鹼和機械通氣：在歐洲，經常用沙丁胺醇靜脈滴注治療哮喘持續狀態。遺憾的是缺乏有說服力的資料，說明這些葯的腸道外應用對需要機械通氣患者的療效。

茶鹼對膈肌和呼吸的作用有利於呼吸衰竭的逆轉和脫離呼吸機。茶鹼抵抗低氧呼吸抑制的能力均與腺苷拮抗作用有關。由於危重患者茶鹼廓清和分佈容積的變化不能預測，因此持續靜脈滴注茶鹼的患者必須測定其血葯濃度，而且應當每天檢查。最近的報告表明在敗血症時茶鹼的廓清範圍很大，而且發現充血性心力衰竭、肝病和持續發熱時茶鹼的廓清減慢。因此有的作者認為在加強治療病房(ICU)，茶鹼的使用應當只限於住院時已確定為阻塞性氣道疾病，而其它方面情況穩定的患者。雖然尚無對照性研究證明，但一般認為氨茶鹼同樣適用於撤離呼吸機的患者。

有的作者給機械通氣患者靜脈滴注甲基黃嘌呤(methylxanthine)。Fernandez等報道，6mg/kg的氨茶鹼可降低氣道峰壓和自主呼氣末峰壓(auto-peep)10%～15%。將沙丁胺醇或溴化異丙托品霧化劑通過特殊裝置滴入氣管內管，其作用效果是一樣的。茶鹼的衍生物多索茶鹼(doxophylline)的療效大概相似。這些茶鹼製劑可以使平均呼吸阻力降低30%，使經氣管內管校正的內源性PEEP降低40%。

使用茶鹼時，可先給6mg/kg的氨茶鹼，接著以0.5 mg.kg-1.h-1維持，用藥后30分鐘、4～6小時(特別是兒童，因為兒童對茶鹼的代謝較快)測定血葯濃度。在這種療法下，18～24小時內仍可保持茶鹼的血葯濃度。其後可適當應用茶鹼以使其血葯濃度維持在中等治療水平。

氨茶鹼的使用提供了一個接近氣道受體的機會，至少在其運載工具上加上β2激動劑，而且可以增加呼吸肌的效能。由此可見，如果患者對單純吸入β2激動劑沒有反應就應當使用茶鹼，這是明顯的適應證。由於對某些特殊病例的最適用量和吸入β2激動劑的沉積不了解，因此對於治療反應不好的患者，特別是準備使用麻醉藥或鎮靜劑，以減輕氣壓傷的患者應在茶鹼和β2激動劑間選擇其一。

3.茶鹼對睡眠和睡眠呼吸暫停綜合征的影響：在臨床上應當注意到茶鹼對正常人和哮喘、COPD和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患者睡眠的影響。Fitzpatrick等認為沒有證據證明茶鹼對健康成人的睡眠質量有什麼影響，而哮喘本身倒反過來影響睡眠。因此茶鹼對夜間哮喘患者的睡眠應起改善作用。Zwillich等將中效的緩釋茶鹼(TheoDur)與中效β2激動劑必復特羅(bitolterol，其作用同沙丁胺醇和特布他林持久)進行比較。Theo Dur的用法為每日口服2次，並使平均晨血濃度達到11.4 mg/L，bitolterol的用法為每天吸入3次。結果晨血(FEV1)分別為2.47 L和1.79 L，緩釋茶鹼(Theo Dur)的效果好於bitolterol，低氧血症的發作次數也明顯減少。對於睡眠質量來說，雖無客觀指標說明兩者的差別，但服Theo Dur的患者的睡眠質量較好。

對阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)者，Malloy等發現，服茶鹼每日2次4周者，呼吸暫停和呼吸不全的發作次數明顯減少。但也有不同的結果，如Espanzoa等以1次靜脈滴注氨茶鹼的方法發現OSA沒有減輕，但在減輕過度通氣以後，的確消除了呼吸暫停的發作。Malloy等的結論認為，茶鹼對OSA有一定的作用，因為它對那些不適合或不接受手術或持續氣道正壓的患者可能有好處，然而，效果不能預測。茶鹼的血葯濃度必須保持在中等治療水平。這些警告適於所有有夜間癥狀的患者，如果每日2次使用茶鹼無效，那麼每晚服1次日效茶鹼也許能達到所需的夜間茶鹼水平。

（1）輕度中毒：噁心、嘔吐、頭痛、不安、失眠及易激動等。

（2）中度中毒：除上述反應外，出現心前區不適、心悸、心律失常或呼吸不規則等。

（3）重度中毒：可有室性心動過速、精神失常、驚厥、癲癇發作、昏迷，甚至呼吸和心臟驟停。

嬰幼兒和老年人中毒癥狀較為嚴重。國內報道15例兒童（年齡12天至16個月）誤用氨茶鹼逾正常劑量10倍以上；其中11例，機內注射和靜脈注射各2例，其餘口服，用藥後主要表現為中樞神經系統過度興奮，哭鬧不安、肌肉震顫、驚厥和譫妄，呼吸加快、衰竭，心律失常，急劇而頻繁嘔吐；2例死亡。老年人中毒常出現心臟意外。曾有報道6例老年人用0.25～0.5g氨茶鹼經50%葡萄糖液20～40ml稀釋后靜脈注射，發生急性左心衰竭。其中4例在1～2分鐘出現呼吸困難、端坐和竇性心動過速；另2例在2分鐘時昏厥。經對症處理，於15～20分鐘后癥狀緩解。

有些患者予靜脈注射后不久發生過敏性體克，表現為出汗、煩躁、發紺、氣急、口麻及血壓下降等。須與靜脈注射過這所致的毒性反應相鑒別，因兩者處理不盡相同。

血漿藥物濃度測定 凡接受茶鹼類藥物治療的患者有條件時均應測定血葯濃度。測定時間應選擇在：①輸入負荷量前；②輸入后1～2小時；③用藥后24小時；④危重患者用藥期間應每12小時測定1次。茶鹼血漿濃度＜5 mg/L時幾乎無藥效反應；5～10mg/L生效；10～20mg/L達最佳療效；＞20mg/L即有毒性反應表現；達到30～40mg/L可引起嚴重中毒反應。

無特殊解毒療法，主要採取支持療法和對症療法。

1.清除毒物

（1）口服中毒者儘早洗胃，洗胃液可用1：5000高錳酸鉀溶液；導瀉，大量輸液，酌用利尿劑，促使毒物排泄。

（2）中毒危及生命者可行血液透析或腹膜透析；樹脂血液灌注也有效，灌注2～2.5小時即可，療效比血液透析快。

（3）反覆大劑量口服活性炭，初次用40g，然後再2～3小時服20g，並於每次服用后加服20%山梨醇溶液50～70ml，此法可使體內茶鹼清除加快1倍。

2.對症治療

（1）腹脹、嘔吐者可肌內注射或靜脈注射新斯的明1 mg；也可肌內注射甲氧氯普胺10mg。

（2）興奮、煩躁不安、譫妄或驚厥時可用地西泮、苯巴比妥或本妥英鈉等安定、鎮靜劑。

（3）心律失常應根據具體類型選用藥物，如室性心律失常可用利多卡因，房性心律紊亂用維拉帕米，也可用普羅帕酮等。

（4）低血壓時可肌內注射或靜脈滴注升壓葯知間羥胺。

（5）吸氧。

3.中毒患者治療期間禁用三磷腺苷

茶鹼的起始劑量不應超過400mg/d，除非已準備監測其血葯濃度。文獻曾報道83例茶鹼葯代動力學發現，患者所需茶鹼最大量為400～3 000 mg/d，以產生治療水平的血葯濃度。10例受試者的茶鹼半衰期不過3～10小時。患者多為中老年人，而且多為吸煙者。60歲以上的老年人與年輕人比較，茶鹼的廓清減少25%。對於青年人，美國食物和藥品管理委員會(U.S.FDA)所推薦的階梯式增加的茶鹼最大劑量為13mg/kg，同時測定血清茶鹼水平。1992年，Hendeles等將推薦的成人最大茶鹼劑量減到600 mg/d，並測定血清茶鹼水平。老年人或身材矮小者，茶鹼的劑量還要進一步減少。對於非吸煙者，這樣的劑量是安全的，其所產生的血葯濃度處於低治療水平。最安全的方法是由1/2或2/3劑量開始，逐步增加劑量以使不耐受性降到最低水平。吸煙者一般需要800～900 mg，但以600 mg為起始劑量是最好的方案，因為這個劑量是安全的。

下列情況下應盡量避免使用茶鹼：(1)有癲癇發作史；(2)有心律不齊史；(3)複發性左心衰竭；(4)肝臟疾病；(5)心血管狀態不穩定；(6)敗血症。

下列情況下茶鹼劑量應減少：(1)使用西米替丁(cimetidine)、環丙沙星、紅黴素等；(2)甲狀腺功能減低、肺心病、長期發熱。

下列情況下茶鹼劑量需要增加：(1)吸煙；(2)使用苯妥英鈉、卡馬西平、利福平。使用茶鹼時應教會患者如何觀察和避免茶鹼的副作用，如噁心、頭痛、胃腸道反應和精神緊張等，並應監測茶鹼的血清濃度。

茶鹼的結構與藥理作用的關係

茶鹼分子有兩個有效部位，第3位的甲基與平滑肌鬆弛特性有關，也與其抗炎作用有密切關係。也就是說，它在肌肉和炎症細胞中對某些環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)起非特異的抑制作用。第1位的甲基負責與腺苷競爭受體，而且對神經肌肉的呼吸效應器的作用有利，但也有一些毒性作用。此外，在治療水平上，茶鹼可提高血漿兒茶酚胺水平。在狗的氣管，茶鹼可以使鈣從肌漿移到線粒體，從而減低肌張力。

茶鹼對支氣管的舒張作用

支氣管舒張作用主要通過抑制PDE而實現的，現在已知環腺苷單磷酸(cAMP)PDE家族含四種PDE酶。雖然呼吸平滑肌的整個提取物的總PDE活性中只有5%～10%為PDEⅢ(也稱“low-km cAMP PDE”)，但它似乎與平滑肌的舒張有密切關係。治療水平的茶鹼可抑制PDEⅢ活性10%～20%，這一點可能非常有意義，特別是與內源性和外源性刺激cAMP產生的化合物協同時。

抗炎作用

茶鹼的抗炎作用同樣引起人們的注意，此作用可能通過抑制磷酸二酯酶和神經肽的釋放而實現。在適當的水平上，茶鹼強烈地抑制抗原激發的晚相反應，這大多是抗炎作用的結果。Nielson等認為這與中性白細胞的激活受到抑制和PDE抑制所引起的介質釋放有關。這些作用是由於微粒體碎片的PDEⅣ抑制之故，由此推測是cAMP升高的結果。事實上，很早就發現經茶鹼治療的患者，所得到的中性白細胞產生氧自由基的能力受到很強的抑制，而相當低濃度的異丙腎上腺素也能明顯地增強這種作用。平滑肌也存在這種特殊的PDE，其抑制作用可能與平滑肌的舒張有關。

在支氣管，由於C-纖維神經末梢刺激的增加，神經激肽A、P物質、降鈣素基因相關肽(CGRP)等感覺神經肽釋放是導致氣道張力反應性增高，炎症和分泌的機制之一。但是，動物不同，所報道的結果可能不一，然而，電刺激豚鼠支氣管時可見茶鹼和2，6-氧基，3-丙基嘌呤(enprophylline)均能顯著地抑制這些多肽的釋放，這表明茶鹼對氣道的作用可能與抗炎機制有關。人與豚鼠的反應相似。

茶鹼對膈肌和呼吸的作用

茶鹼增強膈肌力量(Pdi)，增強低氧呼吸驅動(Edi)，抵抗低氧呼吸抑制的能力均與腺苷拮抗作用有關。然而，許多相反的作用，如中樞神經系統(CNS)的過度興奮、室上性心律失常，震顫等也與腺苷的抑制作用有關。

茶鹼對呼吸肌力影響的臨床意義目前尚有爭議。1981年Aubier等報道，健康男性在靜脈注射氨茶鹼，使平均血濃度達到13 mg/L時，雙側膈神經電刺激所引起的膈肌力量有明顯的增強，而且減緩了外部阻力導致疲勞的產生，加速疲勞狀態的恢復。其後明確這些作用依賴於茶鹼的腺苷拮抗作用，因為另一種黃嘌呤製劑enprophylline，缺乏腺苷拮抗作用，就沒有上述作用。在茶鹼的治療水平上，這種作用基本上是由於Pdi增強之故，而主要不是Edi增加的結果。茶鹼水平為14.8 mg/L時可減少時間-張力指數和膈肌疲勞的程度。也有人認為COPD患者膈肌功能的改善與功能殘氣量減少，膈肌位置的改善有關。總之，大量的證據均證明，茶鹼對膈肌功能有顯著的作用。茶鹼對中樞疲勞和神經肌肉連接功能的傳導疲勞也有作用。

茶鹼與β激動劑的相互作用

輕症哮喘患者，單純使用小劑量β2激動劑即足以使呼氣流率恢復正常。但對於支氣管痙攣嚴重的哮喘患者，加大β2激動劑的劑量是需要的，也有一定的效果，但不能令人滿意。因為這時參與支氣管收縮的內源性收縮激動劑的共同作用出現了功能性拮抗。也就是說，當收縮激動劑增加達到抗爭濃度時，支氣管平滑肌需要更強的舒張反應以恢復正常功能，但這時收縮激動劑對舒張激動劑的各自反應變弱。這種現象已由許多體外實驗所證實。異丙腎上腺素對乙醯甲膽鹼所引起的狗或豚鼠的氣管收縮的拮抗作用比茶鹼更為顯著。而茶鹼加上異丙腎上腺素或沙丁胺醇時出現了超相加的氣管舒張作用，也就是說，只要茶鹼濃度增加到20 mg/L，茶鹼與異丙腎上腺素和沙丁胺醇的協同作用就會增強。Barnes等報道使正常人出現最大的支氣管舒張所需的吸入β激動劑的濃度比穩定期哮喘患者小，而且勢必使這些人的最低一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)提高。儘管茶鹼和β激動劑之間是否有超相加作用還不清楚，但它們的作用至少是增強的。從茶鹼的藥理學作用推測，兩者的協同作用也是合乎道理的，因為茶鹼是通過抑制PDE而起作用的。事實上，茶鹼的全身用藥還可能有利於吸入葯的穿透。

Barclay等使慢性支氣管炎患者逐步增加吸入沙丁胺醇的劑量，結果發現達到各自的最大用力肺活量(FVC)所需要的量為200～3000 μg，個體差異很大，而且大多需要600 μg以上。若單獨使用茶鹼，即使達到最有效的平台濃度，其肺功能也只能達到最大FVC的一半左右。但若再吸入400 μg沙丁胺醇，則很容易達到最大FVC。

對於COPD患者，茶鹼肯定能夠增強常規劑量的吸入β激動劑或溴化異丙托品的作用。它能夠顯著地提高吸入製劑所形成的FEV1峰谷水平。氣道對每一劑量的吸入β2激動劑的反應是短暫的，其作用大多在4小時內消除，但如果與溴化異丙托品合用，則其作用時間就會延長。就對於乙醯甲膽鹼或組胺激發的保護作用而論，吸入β2激動劑的作用時間就更短。茶鹼與新一代的長效β2激動劑沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)合用時，茶鹼可最大限度地提高吸入這些長效β2激動劑的患者FEV1的谷值，因而改善了癥狀。