抗凝血葯

抗凝血葯

anticoagulant drugs

可用於防治血管內栓塞或血栓形成的疾病，預防中風或其它血栓性疾病。是通抗凝血葯過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程的藥物。正常人由於有完整的血液凝固系統和抗凝及纖溶系統，所以血液在血管內既不凝固也不出血，始終自由流動完成其功能，但當機體處於高凝狀態或抗凝及纖溶減弱時，則發生血栓栓塞性疾病。

臨床使用頻率最高的抗凝血藥包括：非腸道用藥抗凝血劑（如肝素）、香豆素抗凝血劑類（如華法林）、抗血小板凝集藥物（如阿司匹林）等等。

常用的抗凝血葯分類：

1、肝素。在體內外均有很強的抗凝作用，這是通過抗凝血酶Ⅲ來實現的，對凝血過程的多個環節均有抑制作用，其作用迅速。該製劑只能靜脈給葯，因為使用方便（皮下注射），常用於需迅速抗凝治療者或用作口服抗凝血劑前用藥，當用量過多引起出血時，可用等量魚精蛋白中和。長期使用肝素有引起的出血的危險，副作用較大。

2、香豆素類。常用的有雙香豆素、華法令和新抗凝等，通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝，因為用藥開始體內仍有足量凝血因子，故只有當這些因子耗盡后才能發揮抗凝作用，所以其作用開始較慢，但作用持續時間較長，適用於需較長時間抗凝者如深靜脈血栓形成和肺栓塞等，當用量不當引起出血時，除給維生素K外，最主要的是輸新鮮血以補充凝血因子。

3、抗血小板葯如阿斯匹林和潘生丁等對防止血栓形成有效。

因為阿司匹林對血小板環氧化酶有抑制作用，並可防止血小板環氧化酶將花生四烯酸轉化成前列腺素中間體。由於血液中缺少前列腺素中間體，故無法（或難以）形成血栓。世界各國已廣泛採用口服小劑量阿司匹林防治血管纖維化引起的血栓性疾病。對阿司匹林使用者的大規模調整結果證實；此葯確實可降低40～50%中風、心梗或其它血栓性疾病的發病率。更主要的是，小劑量阿司匹林製劑價格十分低廉，即使經常服用也不會增加病人經濟負擔。

4、此外蛇毒溶栓劑如去纖酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通。

5.新型口服抗凝葯

目前新型口服抗凝藥物特指新研發上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑製劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，後者有達比加群。這兩類藥物都是針對單個有活性的凝血因子，抗凝作用不依賴於抗凝血酶，口服起效快，相對於華法林半衰期較短，具有良好的劑效關係，與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無需監測常規凝血指標，可以減少或者盡量避免因用藥不當造成的藥物療效下降或者出血不良事件，且劑量個體差異小隻需固定劑量服用，對醫生及患者均極為方便。

肝素（heparin）含有長短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。

肝素在體內、體外均有強大抗凝作用。靜脈注射后，抗凝作用立即發生，這與其帶大量負電荷有關，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴於抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑製劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合。形成At Ⅲ凝血酶複合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結合后引起AT Ⅲ構象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶複合物形成，肝素就從複合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結合而被反覆利用。At Ⅲ-凝血酶複合物則被網狀內皮系統所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關。分子越長則酶抑制作用越大。

肝素也有降脂作用，因它能使血管內皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停葯後會引起“反跳”，使血脂回升。

肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給葯，60%集中於血管內皮，大部分經網狀內皮系統破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。

1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

2．瀰漫性血管內凝血（DIC），應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發生繼發性出血。

3．心血管手術、心導管、血液透析等抗凝。

應用過量易引起自發性出血。一旦發生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（protamine）,每1mg魚精蛋白可中和100U肝素。部分病人應用肝素2～14天期間可出現血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關。

肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女應用可引起早產及胎兒死亡。

連續應用肝素3～6月，可引起骨質疏鬆，產生自發性骨折。肝素也可引起皮疹、葯熱等過敏反應。肝、腎功能不全，有出血素質、消化性潰瘍、嚴重高血壓患者、孕婦都禁用。

香豆素類 是一類含有4-羥基香豆素基本結構的物質，口服參與體內代謝才發揮抗凝作用，故稱口服抗凝葯。有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它們的藥理作用相同。

香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K的反覆利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留於無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。對已形成的上述因子無抑制作用，因此抗凝作用出現時間較慢。一般需8～12小時后發揮作用，1～3天達到高峰，停葯后抗凝作用尚可維持數天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續4～7天。華法林作用出現較快，持續2～5天。

華法林口服吸收完全，1小時后血漿中即能測到，2～8小時達高峰。與血漿蛋白結合率為90%～99%。t1/2為10～60小時。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規則。與血漿蛋白結合率為90%～99%。t1/2為10～30小時。醋硝香豆素t1/2 為8小時，還原型代謝產物仍有抗凝作用，t1/2為20小時。

用途與肝素同，可防止血栓形成與發展。也可作為心肌梗塞輔助用藥。口服有效，作用時間較長。但作用出現緩慢，劑量不易控制。也用於風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜等手術後防止靜脈血栓發生。

劑量應根據凝血酶原時間控制在25～30秒（正常值12秒）進行調節。過量易發生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應有胃腸反應、過敏等。

①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑製劑可與本類藥物發生協同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝葯酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝葯酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。

阿哌沙班

阿哌沙班是一個口服、直接的凝血因子Xa活性位點抑製劑，直接結合於Xa因子的活性位點，通過減少凝血酶原轉化為凝血酶而產生抗凝和抗栓作用，從而減少凝血酶引起的凝血系統活化和血小板活化。無論Xa因子是與纖維蛋白凝塊還是與凝血酶原結合，阿哌沙班可以抑制遊離及與血栓結合的Xa因子，並抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，並抑制血栓形成。該藥物由百時美施貴寶與輝瑞公司共同研發。

● 1.維生素K拮抗劑

● 可拮抗維生素K，抑制維生素K在肝臟細胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，發揮抗凝作用。該類藥物為雙香豆素類，均具4-羥基香豆素的結構，主要有雙香豆素、雙香豆素乙酯、醋硝香豆素、苯丙香豆醇、華法林，目前主要用華法林。其抗凝血作用機制相同，該類藥物結構與維生素K相似，可競爭性抑制維生素K環氧化物還原酶，阻止其還原成氫醌型維生素K，妨礙維生素K的循環再利用而產生抗凝作用。

● 2.肝素及低分子肝素

● 在體內、外均可延緩和阻止血液凝固，主要通過激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）起作用，對凝血的各個環節均有作用，包括抑制凝血酶原轉變為凝血酶；抑制凝血酶活性，阻礙纖維蛋白原轉變為纖維蛋白；防止血小板凝集和破壞。口服無效，需注射給葯。與肝素相比，低分子肝素的出血風險較小。

● 3.直接凝血酶抑製劑

● 直接凝血酶抑製劑主要抑制凝血Ⅱa和Ⅹa因子，其作用不依賴抗凝血酶Ⅲ的存在，亦不受肝素酶、內皮細胞、纖維蛋白單體和血小板激活物的影響，不被血漿蛋白中和也不被血小板Ⅳ因子滅活。對結合於血塊上的凝血酶也可滅活，能預防溶栓后的再梗死。

● 4.凝血X因子抑製劑

● 可選擇性間接或直接地抑制凝血因子Ⅹa，並與抗凝血酶Ⅲ結合，形成一種構象改變，使凝血酶抗Ⅹa因子活性至少增強270倍，阻礙凝血酶(凝血因子Ⅱa)的產生，減少血栓形成。該類藥物為新型口服抗凝藥物，如利伐沙班、阿哌沙班等，該類藥物克服了華法林的一些如個體差異大、需要長期監測等不利因素，安全性和有效性已初步得到證實。

● 主要用於血栓性疾病（包括腦卒中、心肌梗死、心房顫動、肺栓塞、靜脈栓塞和術后栓塞等）的防治。

● 主要不良反應是出血、偶見白細胞計數減少、粒細胞計數增高。

● 對不能控制的活動性出血者、有出血性疾病及凝血機制障礙者、外傷及術后滲血、先兆流產、亞急性感染性心內膜炎、胃及十二指腸潰瘍者、嚴重肝腎功能不全者、黃疸、嚴重高血壓、活動性結核病、內臟腫瘤者、妊娠初始3個月內婦女及哺乳婦女禁用。

● （說明：上述內容僅作為介紹，藥物使用必須經正規醫院在醫生指導下進行。）