頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類和青霉素類同屬β -內醯胺抗生素，不同的是頭孢菌素類的母核是7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，而青霉素的母核則是6-氨基青黴烷酸，這一結構上的差異使頭孢菌素能耐受青霉素酶。

各種頭孢菌素均為頭孢烷酸的衍生物，其遊離酸或取代酸都是有機酸，一般不溶於水，但其鉀鹽、鈉鹽則易溶於水，所以臨床應用的頭孢菌素類的注射劑型主要製成鈉鹽或鉀鹽。

頭孢烷酸含有不穩定的β-內醯胺環，在有水分子存在的條件下易被水解，鹼、酸和溫度升高均能促進水解。所以臨床應用的頭孢菌素注射劑型多製成固體劑型的粉針劑。

注射用頭孢菌素多製成鈉鹽和鉀鹽的乾燥結晶或粉末，密封於安瓿中。這種粉針安瓿劑在室溫下可保存2～3年，臨用前加入注射溶媒溶解后需及時使用。

口服用頭孢菌素類是一些化學穩定性稍高而且能耐受胃酸的品種，如頭孢氨苄、頭孢羥氨苄等多製成遊離酸的片劑或膠囊。

與青霉素相似。早期認為僅有的作用是抑制轉肽酶而干擾細菌細胞壁質的合成。現已證明，β-內醯胺化合物還可與某些蛋白質(β-內醯胺結合蛋白)結合，這些蛋白質的本質可能是細胞膜上的一些酶。由此改變細菌細胞膜的通透性，抑制蛋白質合成，並釋放自溶素，因此有溶菌作用，或使之不分裂而成長纖維狀。

按抗菌作用的特點，一般將常用頭孢菌素分為四代（見下）。

第一代頭孢菌素

較早開發，抗菌活性較強，抗菌譜較窄，抗革蘭氏陽性菌作用優於革蘭氏陰性菌。對金葡菌產生的β-內醯胺酶穩定，對陰性桿菌產生的β-內醯胺酶不穩定，仍能被許多革蘭氏陰性桿菌產生的β-內醯胺酶所破壞。以頭孢唑啉(原名先鋒 V號)為代表的第一代頭孢菌素兼備青霉素、耐酶青霉素和氨苄青霉素的三重特點。它們對金葡菌、鏈球菌（腸球菌除外）等革蘭氏陽性菌具有較強的活性，優於第二、三代頭孢菌素。

由於第一代頭孢菌素對革蘭氏陰性菌產生的 β-內醯胺酶穩定性較差，所以在抗革蘭氏陰性桿菌方面不及第二、三代頭孢菌素。它們僅對沙門氏菌屬和痢疾桿菌有良好的抗菌作用。對大腸桿菌、克雷伯氏桿菌、枸櫞酸桿菌具有一定的抗菌作用。對吲哚陽性變形桿菌和產氣桿菌的作用較差。對塞拉蒂（原譯沙雷）氏菌、不動桿菌、綠膿桿菌和糞鏈球菌耐葯或無抗菌作用。

第一代頭孢菌素主要應用於革蘭氏陽性菌感染，治療革蘭氏陰性桿菌感染常需與氨基糖苷類抗生素聯合應用。

第一代頭孢菌素按給葯途徑可分為注射和口服兩類：①注射用頭孢菌素類。代謝型的頭孢噻吩(先鋒Ⅰ號)抗革蘭氏陽性菌作用較強，但在體內代謝快，所以半衰期較短（僅0.5小時）,維持時間短。非代謝型注射用頭孢菌素頭孢噻啶（先鋒Ⅱ號）抗革蘭氏陽性菌最強。但由於腎毒性較大，已趨向淘汰；頭孢唑啉（先鋒V號）和頭孢拉定（先鋒Ⅵ號）是臨床上最常用的第一代注射用頭孢菌素。②口服頭孢菌素類。包括頭孢氨苄、頭孢拉定、頭孢羥氨苄、頭孢克羅，其抗菌作用強度依序漸增。

除保留了第一代的對革蘭氏陽性菌的作用外，由於它們對革蘭氏陰性桿菌產生的β-內醯胺酶較第一代穩定，抗菌譜也較第一代廣，所以顯著地擴大和提高了對革蘭氏陰性桿菌作用。對革蘭氏陽性細菌，除對痢疾桿菌和沙門氏菌顯示較強的抗菌活性外，對大腸桿菌、肺炎桿菌的抗菌作用優於第一代頭孢菌素。它們對第一代頭孢菌素抗菌作用較差的變形桿菌和產氣桿菌亦有一定的抗菌活性，對不動桿菌的抗菌作用較差。對綠膿桿菌和糞鏈球菌均無抗菌活性。對金葡菌、腦膜炎球菌具有很強的抗菌活性，與第一代頭孢菌素相近。

第二代頭孢菌素按化學結構可分為兩小類，即醯胺型頭孢烯和頭黴素類。①醯胺型頭孢烯類。包括頭孢孟多、頭孢替安和肟型的頭孢呋辛。頭孢孟多抗革蘭氏陽性菌的活性較第一代的頭孢唑啉稍差，而抗革蘭氏陰性桿菌的作用優於第一代頭孢菌素。頭孢替安抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似，而對革蘭氏陰性桿菌中的大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌等的抗菌作用則優於頭孢孟多和頭胞西丁。頭孢呋辛抗革蘭氏陽性菌的活性與頭孢孟多相似。由於在7-β位上有順式構型的甲氧亞基（肟型）的結構，妨礙β-內醯胺酶分子接近β-內醯胺環，因而能耐受β-內醯胺酶水解。對葡萄球菌和某些革蘭氏陰性桿菌產生的β -內醯胺酶較頭孢孟多穩定。②頭黴素類。在第二代頭孢中有頭黴素類（甲氧基型頭孢）的頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢替坦。由於它們在7-α 位上具有甲氧基，所以具有抗厭氧菌和需氧菌的雙重廣譜特性，且對革蘭氏陰性菌產生的 β-內醯胺酶較穩定。外科和婦產科以厭氧菌和需氧菌的混合感染較為多見，而頭黴素類藥物是值得選用的藥物。這些7-α 甲氧基型頭孢菌素對粘質塞拉蒂氏菌、吲哚陽性變形桿菌、耐β- 內醯胺類的革蘭氏陰性桿菌和厭氧如擬桿菌的活力均高於無 7-α甲氧基的同系物。與肟型頭孢菌素相比，甲氧基型頭孢菌素對頭孢菌素酶的水解具有較高的抵抗力，同時對此酶也有抑制活力。在頭黴素中頭孢美唑在抗菌譜和抗菌活力兩方面都優於頭孢西丁。

對多種β-內醯胺酶穩定，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有顯著的抗菌活性。與第一、二代相比，其抗菌譜更廣，抗菌活性更強。特別對革蘭氏陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強。有些品種對綠膿桿菌或脆弱擬桿菌亦有很好的抗菌作用。

它們除對痢疾桿菌、沙門氏桿菌有高度抗菌活性外，對大腸桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌、產氣桿菌等均有顯著的抗菌作用。其抗菌活性均優於第一、二代頭孢菌素。它們對塞拉蒂氏菌也有很好的抗菌作用。第三代頭孢菌素對產酶和不產酶金葡菌一般是敏感或中敏。對金葡菌的抗菌活性雖不及第一、二代頭孢菌素為強，但仍屬有效範圍。它們對糞鏈球菌抗菌活性亦差。對腦膜炎球菌顯示了極為突出的抗菌活性。

第三代頭孢菌素按化學結構可分為三小類：①醯胺型頭孢烯類。包括氨噻肟型和哌嗪型兩類。氨噻肟型頭孢菌素包括頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松和頭孢他啶等。由於有氨噻肟基，所以對β-內醯胺酶穩定。前四種抗菌譜廣，抗菌作用強，而頭孢他定由於有羧基，所以有較強抗綠膿桿菌作用，在頭孢菌素中，抗綠膿桿菌活性最強，其作用高於頭孢哌酮。頭孢三嗪是長效頭孢菌素。哌嗪型的頭孢哌酮抗菌譜廣，且具有抗綠膿桿菌作用，但對β-內醯胺酶的穩定性較氨噻肟型和甲氨基型弱。②頭黴素類。包括頭孢米諾等，兼具抗厭氧和需氧的雙重特性，與第二代頭孢的頭孢美唑相比其抗革蘭氏陰性菌的作用更強、抗菌譜更廣，但對金葡菌的活性較低。③氧頭黴素。亦屬頭黴素，拉他頭孢兼具抗厭氧和抗需氧菌的雙重廣譜作用，並對 β-內醯胺酶穩定，但有時有出血的不良反應，所以合成氟莫頭孢。與拉他頭孢相比，後者抗金葡菌的活性較低，而前者對各種細菌的活性都是高的，特別是對耐甲氧西林的金葡菌具有較高的活性。當然兩者抗綠膿桿菌的活性較低。

這種頭孢菌素對多種β-內醯胺酶的穩定性很好。與第三代頭孢菌素相比，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用有了相當大的提高（但仍未有第一、第二代頭孢菌素強），對革蘭氏陰性菌的作用也不比第三代頭孢菌素差。由此可見，這類抗生素的抗菌譜極廣，對多種革蘭氏陽性菌（包括厭氧菌）陰性菌（包括厭氧菌）都有很強的抗菌作用。我國一般作為三線抗菌藥物（特殊使用類）來使用，以治療多種細菌的混合感染或多重耐葯菌感染引起的疾病。代表藥品有頭孢匹羅、頭孢唑南等。但是，由於抗生素的濫用，對第四代頭孢菌素耐葯的細菌也開始增多，如鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌等，都已顯示出較高的耐藥性。

徠未來的新型頭孢菌素

頭孢吡普是有望在未來出現的新型頭孢菌素，2009年還在試驗當中。它與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白有極高的親和力，對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有相當驚人的抗菌作用。甚至對幾乎所有β-內醯胺類抗生素耐葯的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），也對頭孢吡普高度敏感。其對MRSA的MIC（最小抑菌濃度）不受該菌對苯唑西林、頭孢西丁或萬古黴素敏感或耐葯的影響，也不受細菌SCCmec型別的影響。據文獻報道該葯對MRSA 的MIC範圍為0.125~2mg/L，遠低於其敏感性的折點S≤4 mg/L。國外文獻報道該葯對萬古黴素中介的金葡菌(VISA)也全部有效。是值得期待的廣譜高效抗生素之一。

本類抗生素為廣譜抗生素，抗菌譜較青霉素G廣，對金葡菌、化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌和流感桿菌等有效。

臨床上主要用於耐葯金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血症、腦膜炎及心內膜炎等。

頭孢菌素一般不作首選葯，因為對敏感細菌其抗菌活性常不及青霉素等。對於耐青霉素的細菌，由於本類抗生素價格昂貴，常可採用紅黴素或氯黴素等代替。

過敏反應是最常見的不良反應。常見皮疹、蕁麻疹、葯疹和嗜酸性白細胞增多等。偶爾發生過敏性休克。因為其母核與青霉素不同，因此其抗原性亦有差異。