Leber遺傳性視神經病

典型的LHON首發癥狀是視物模糊，隨後的幾個月之內出現無痛性、完全或接近完全的失明

。通常是兩眼都受累，或者一隻眼睛失明不久，另一隻也很快失明。視神經和視網膜神經元的退化是LHON的主要病理特性。另外還有周圍神經退化、震顫、心臟傳導阻滯和肌張力的降低。LHON通常在20~30歲時發病，但發病年齡範圍可從兒童時期到70多歲。該病通常存在性別差異，男性患病風險一般是女性的4~5倍，但原因尚不清楚。

在9種編碼線粒體蛋白的基因（ND1，ND2，CO1，ATP6，CO3，ND4，ND5，ND6，CYTB）中，至少有18種錯義突變可直接或間接地導致LHON表型的出現。LHON分為兩種類型：①單個線粒體突變就足以導致LHON表型；②少見的、需要二次突變或者其他變異才能產生的臨床表型，但其發病的生物學基礎還尚不完全清楚。對於第一種類型的LHON來說，90%以上的病例中存在三種突變（MTND1*LHON3460A，MTND4*LHON11778A，MTND6*LHON14484C），而且在這些患者中，11778A突變佔50%~70%。在這類LHON家族中，純質性是很常見的現象。在異質性LHON家族中突變線粒體DNA的閾值水平≥70%。

11778A突變使電子呼吸鏈酶複合體Ⅰ中的亞單位(NADH脫氫酶)上第340位G突變為A，使高度保守的精氨酸替換成組氨酸，降低了NAD關聯底物的氧化作用效率。3460A突變減少了複合物Ⅰ大約80%的活性，14484C突變也降低了複合物Ⅰ的活性。這三種主要的LHON突變都不同程度地影響了呼吸鏈的作用。複合物Ⅰ在光誘導的神經傳導通路中具有非常重要作用。

LHON的致病性突變會影響線粒體氧化磷酸化作用和產生ATP的能力，最主要的受累對象是那些依賴氧化磷酸化的組織。因此，線粒體成分的缺陷對某一特定組織產生影響從而形成臨床表型而不是表現出綜合征的形式。中樞神經系統（包括腦和視神經）對氧化代謝的需求非常高，這和mtDNA突變導致LHON的首發臨床表現為失明相一致。