乙醛脫氫酶

乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，縮寫ALDH）(EC1.2.1.10)(CAS [9028-91-5])，醛脫氫酶的一種，負責催化乙醛氧化為乙酸的反應。

CH3CHO + NAD +CoA→乙醯CoA+NADH+ H已知人類的乙醛脫氫酶由三個基因所編碼：ALDH1A1、ALDH2及最近發現的ALDH1B1（亦稱ALDH5）。

乙醛可與體內一些蛋白質、磷脂、核酸等呈共價鍵結合。乙醛在肝和其它器官內的氧化由ALDH催化。ALDH為多肽四聚體，根據四元結構和其它生化特徵，雖至少有7種不同基因編碼ADDH(ALDH1、ALDH2、ALDH7),但根據底物特異性和亞單位組成，只有ALDH1和ALDH2才被認為是“真”ALDH,為人體肝內的兩種主要同工酶，它們的基因分別位於9號和12號染色體。ALDH2位於線粒體內，而ALDH、ALDH3、ALDH4位於胞液內。ADH和ALDH2為純四聚體，由分子量為54000的亞單位組成。人類紅細胞含有一種ALDH,和肝細胞液內的ALDH相同。

半胱氨酸-302為親核劑，是酶活性中心所在。胞質溶膠與線粒體兩種同工酶中的Cys殘基均可與標記的碘乙醯胺起反應，烷化后的酶活性受到影響。並且附近序列Gln-Gly-Gln-Cys在人類與馬的乙醛脫氫酶中都是保守的，說明Cys-302對催化活性有重要作用。

對肝乙醛脫氫酶的定點突變顯示谷氨酸-268也是催化活性所需殘基。有突變的酶的活性無法通過另加入一般鹼類而恢復，表明此殘基可能用於反應初活化半胱氨酸-302，而非僅參與脫醯或氫負轉移步驟。

細菌中的醯化乙醛脫氫酶，與依賴金屬的4-羥基-2-酮戊酸 醛縮酶形成雙功能的二聚體。此複合體負責細菌中有毒芳香化合物的代謝。兩單元的結合在活性中心間產生一個疏水的通道，中間體在一邊完成反應便被運送至另一端，提高了催化效率並避免了副反應的發生。

一種含鋅酶類。其分子由兩個亞基組成，其中一個位於酶的活性中心，另一個起穩定四級結構的作用。在輔酶I存在的條件下，它催化包括乙醇在內的某些一級或二級醇、醛和酮的脫氫反應，催化正丁醛、肉桂醛、苯甲醛脫氫反應速度比乙醛大。脫下的氫由NAD接受，使之成為還原型輔酶I。血清中乙醇脫氫酶活力是急性肝炎實質細胞損傷有診斷價值的指標。正常人或無繼發性肝病患者的血清酶活力為陰性。

1、Greenfield使用馬ALDH同工酶來進行命名，位於細胞液內的ALDH命名為ALDHl，而位於線粒體內的ALDH為ALDH2。

2、後來根據ALDH正向電泳遷移的降低和等電點增加的序列，將ALDH命名為ALDHl、ALDH2、ALDH3和ALDI-Lt。

3、哺乳動物乙醛脫氫酶根據其亞細胞所在位置、結構與動力學特性和原始序列的相似性可以分為三類：

第一類是細胞質的（ALDHl），第二類是線粒體的（ALDH2），第三類則是可誘導性的細胞質的乙醛脫氫酶和可誘導性的微粒體的乙醛脫氫酶（如ALDH3）。

截至2012年，對前兩類乙醛脫氫酶進行了廣泛的研究，並發現其有效促使短鏈脂肪族醛和芳香族醛的氧化。相比較之下對第三類乙醛脫氫酶的研究較少特別是對微粒體乙醛脫氫酶的研究，大鼠肝臟、兔子腸道、人類肝臟和人白血細胞中都發現了微粒體乙醛脫氫酶的存在，但作用機制尚不明確。

乙醛脫氫酶基因位於12號染色體（12q24.2），它的主要多態性是rs671，即位於外顯子12的G1510A。正常的等位基因記為ALDH2*1，單鹼基突變的等位基因記為ALDH2*2。突變基因翻譯出的酶中，殘基487的谷氨酸變為賴氨酸，造成催化活性基本喪失。

ALDH2*2在人類各族群中的分佈是不同的，它基本全部出現在亞洲人上。研究顯示中國人ALDH2*2的頻率為18%，其中廣東漢族最高（31%），武漢漢族12%，洛陽人15%，上海人25%，台灣人30%，朝鮮人16%，日本人27%，泰國人4%，藏人/蒙古人/菲律賓人/馬來人/台灣原住民1-10%，白人~0%，黑人~0%。

肝中的乙醇脫氫酶負責將乙醇（酒的成分）氧化為乙醛，生成的乙醛作為底物進一步在乙醛脫氫酶催化下轉變為無害的乙酸（即醋的成分）。乙醛毒性高於乙醇，是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被懷疑具有致癌性，它與人類腫瘤的發生存在一定的關係。負責人體內乙醛轉化的主要是肝中的乙醛脫氫酶（ALDH），ALDH1與ALDH2在催化速率上有很明顯的差異，ALDH2對乙醛的K_M低於ALDH1，約後者的1/10，是主要負責乙醛轉化的同工酶。

乙醛脫氫酶是隨機組合的四聚體，一個突變型的亞基影響了四聚體的穩定性，進而影響酶的正常表達。研究發現無論攜帶ALDH2*2的是純合子（AA）還是雜合子（GA），四聚的ALDH2均無活性，即ALDH2*2是顯性遺傳。雜合子GA的ALDH2四個亞基都穩定的概率是（0.5）^4=6%，因而即使雜合子的野生型與突變等位基因等量表達，其正常的ALDH2的表達量也僅有6%。有ALDH2*2突變表達出的亞基的酶無法正常代謝乙醇的氧化產物乙醛，血液乙醛濃度增高，造成一系列飲酒後的不良反應，如臉紅、頭暈、心跳加快等。

而純合子AA的ALDH2活性近乎為零，最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易產生飲酒的不良反應，酗酒的可能性也較小。由於ALDH2*2攜帶者對乙醛代謝較差，有人認為乙醛對肝的損傷是酒精肝在亞洲人群中常見的原因。基於類似機理，有人還研究了食管癌、咽喉癌與肝癌的易感基因與ALDH2*2的關係，發現有一定的關聯。

雖然這兩個同功酶（ALDH1和ALDH2）不共享一個共同的亞基，ALDH1和ALDH2人類蛋白質之間的同源性，是在編碼的核苷酸水平的66%和69%，在氨基酸水平，這是發現低於人ALDH1和馬ALDH1的91%的同源性。這樣的結果是一致的證據暗示的早期進化之間的分歧胞漿及線粒體同工酶，如豬線粒體和細胞質的天門冬氨酸轉氨酶在50%的同源性。

肝中的乙醇脫氫酶負責將乙醇（酒的成分）氧化為乙醛，生成的乙醛作為底物進一步在乙醛脫氫酶催化下轉變為無害的乙酸（即醋的成分）。乙醛毒性高於乙醇，是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被懷疑具有致癌性，它與人類腫瘤的發生存在一定的關係。負責人體內乙醛轉化的主要是肝中的乙醛脫氫酶（ALDH），它有兩種同功酶，分別分佈於胞質溶膠（ALDH1）與線粒體（ALDH2）。兩者在催化速率上有很明顯的差異，ALDH2對乙醛的K_M低於ALDH1，約後者的1/10，是主要負責乙醛轉化的同工酶。

乙醛脫氫酶是隨機組合的四聚體，一個突變型的亞基影響了四聚體的穩定性，進而影響酶的正常表達。研究發現無論攜帶ALDH2*2的是純合子(AA)還是雜合子(GA)，四聚的ALDH2均無活性，即ALDH2*2是顯性遺傳。雜合子GA的ALDH2四個亞基都穩定的概率是(0.5)^4=6%，因而即使雜合子的野生型與突變等位基因等量表達，其正常的ALDH2的表達量也僅有6%。有ALDH2*2突變表達出的亞基的酶無法正常代謝乙醇的氧化產物乙醛，血液乙醛濃度增高，造成一系列飲酒後的不良反應，如臉紅、頭暈、心跳加快等。而純合子AA的ALDH2活性近乎為零，最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易產生飲酒的不良反應，酗酒的可能性也較小。由於ALDH2*2攜帶者對乙醛代謝較差，有人認為乙醛對肝的損傷是酒精肝在亞洲人群中常見的原因。基於類似機理，有人還研究了食管癌、咽喉癌與肝癌的易感基因與ALDH2*2的關係，發現有一定的關聯。

藥物雙硫侖（disulfiram）可強烈抑制ALDH1的活性，但對ALDH2無影響。它作為戒酒藥物即在於它對ALDH的抑制，服藥后所攝入乙醇的代謝產物乙醛無法被代謝掉，蓄積在體內從而造成類似嚴重醉酒的不適癥狀，使酒癮者無意繼續飲酒，用作戒酒的嫌惡療法。