主基因

人類的體細胞核中染色體是成對的，其上的基因也是成對的。如果一種遺傳病的發病涉及一對基因，這對基因就成為主基因，它所導致的疾病就成為單基因病。這又包括以下幾類：1.常染色體顯性遺傳病；2.常染色體隱性遺傳病；3.X連鎖顯性遺傳病；4.X連鎖隱性遺傳病；5.Y連鎖遺傳病；6.線粒體病。

多基因遺傳病指某種疾病的發生受兩對以上等位基因的控制，它們的基本遺傳規律也遵循孟德爾的遺傳定律，但多基因遺傳病除了決定於遺傳因素之外，還受著環境等多種複雜因素的影響，故也稱多因子病。因此多基因遺傳病是在遺傳因素和環境因素雙重作用下發病，其中遺傳因素所佔的比重稱為遺傳度，遺傳度越高表示遺傳因素起的作用越大，反之，環境因素所起作用大，完全由遺傳因素決定的非常罕見。

據發表在自然雜誌3月7日網路版中的一篇文章報道：St. Jude兒童科研醫院的研究人員對242名患者基因組的350,000個位點進行了掃描，確定了一個與急性淋巴性白血病相關的新突變，為改善治療提供了一個新的可能靶點。

急性淋巴性白血病(ALL)是在兒童中最為常見的一種惡性腫瘤，在正常情況下應分化為免疫系統細胞（B細胞和T淋巴細胞）的未成熟白細胞停止分化，並快速異常增值，使得血液中機體賴以生存的正常血細胞的數目急劇減少。研究人員意外發現了一個與ALL形成有關的突變位點，。這項發現不僅為治療兒童ALL提供了新方法，也為證實是否成年患者中也存在這個意外突變指明了方向。

The St. Jude 研究組採用的是郵票大小的微點陣晶元，上面布滿了DNA片段，能夠對350,000多個SNP（單核苷酸多態性）標記進行研究。單核苷酸多態性是指人類基因組範圍內DNA的個體差異。對研究人員來說，SNP起一種標誌作用，可以利用它們確定之前未知的DNA信息，如篩選一個基因中的特定缺失，確定一個基因數目的增加詳情等。The St. Jude 研究組就是採用這種方法對242名ALL患兒進行了分析。他們確定了一個基因的意外高頻突變，此基因是正常B細胞發生和分化的主要調節基因。

研究發現ALL患者中有40％至少有一個“主基因”發生了缺失或突變（這三個“主基因”控制未成熟的祖細胞正常分化為成熟的B淋巴細胞）。"PAX5"基因的突變頻率最高，出現在30％的患者中。這些突變降低了白血病細胞中的PAX5蛋白水平，或者表達結構異常的PAX5蛋白，其正常功能喪失。在B細胞的分化中同樣起到重要作用的其他基因，如"EBF1"和"ikaros"基因上也發現了突變。

Downing認為"PAX5"，EBF1"和"Ikaros"基因上發現的突變非常重要，它們在正常淋巴細胞分化中起直接作用。這些基因編碼的蛋白被稱作為轉化因子，能夠調節與B細胞發生相關的其它大量基因的表達。它們相互協調，共同完成誘導祖細胞向B淋巴細胞分化的複雜變化。在ALL中，白血病細胞不能正常分化，停留在發生過程中的不成熟階段。雖然分化停止，但它們卻可以持續擴增。白血病細胞的這種持續擴增最終能致患兒死亡。

B細胞分化途徑中的突變能夠阻斷B祖細胞分化成為功能性的淋巴細胞。這一發現為清除白血病細胞提供了可行的方略。通常情況下，分化成熟的B細胞遇到可攻擊的特異性目標，會進行基因重組，產生特異性抗體，發揮作用。如果其基因重組失敗，就會被機體清除。然而，如果這些缺陷的B細胞由於突變的原因沒能分化成熟，機體不能將其識別，也不能把它們作為缺陷的免疫細胞清除掉。相反，這些未分化的細胞持續增殖，導致ALL。如果我們能夠設計一種藥物，為細胞分化障礙找到一條旁路，將這些異常細胞變成完全成熟的B淋巴細胞，機體免疫系統就會把它們當作缺陷B淋巴細胞清除掉。