乙醯化修飾

乙醯類修飾的研究已經有40年的歷史，但是研究一直停滯不前。這主要與乙醯化蛋白質比較隱蔽，不容易被發現有關。2009年，復旦大學研究團隊通過通量化的蛋白質研究和不同物種的代謝通路研究，成功發現了大量非細胞核的乙醯化蛋白質。在他們研究之前，人類在人體肝臟細胞中僅僅發現了76個乙醯化蛋白質，他們的研究發現了超過1000個乙醯化蛋白質。

從76個到1000多個，當中900多個“新發現”好似一片“新大陸”，帶出一系列有關乙醯化蛋白質革命性的研究成果，其中最重要的成果就是研究團隊首次在全世界發現，乙醯化對代謝的調控功能，這種代謝功能的載體就是蛋白質中的負責能量轉化的酶。

2010年2月19日出版的國際權威期刊《Science》雜誌同時發表了兩篇題為《代謝酶的乙醯化協調碳源的利用和代謝》和《蛋白賴氨酸的乙醯化調控》文章，展示了復旦大學在生物醫學研究領域的最新成果。並配發評論認為，中國科學家進行的這項研究，開闢了生命代謝研究的新領域，為開發調控代謝的藥物研究提供了新的思路，為包括腫瘤在內新的治療手段發展提供了可能。而且，細胞蛋白、代謝酶等大量非細胞核蛋白的乙醯化修飾，都是在研究中首次得到確認。

這項研究也表明，教科書中關於代謝調控內容將有可能被改寫，乙醯化修飾的概念將可能成為代謝調控新內容。

新陳代謝是生命現象的最基本特徵。我國科學家一項最新研究，深入揭示了生命的物質基礎——蛋白質的“乙醯化”作用新機制，從而發現了生物體同外界不斷進行能量交換過程中的奧秘。

這項研究由復旦大學生物醫學研究院分子細胞生物學研究室領銜完成。據該研究室趙世民教授介紹，“乙醯化”是改變蛋白質功能最主要的修飾方式之一。蛋白質在執行生命複雜的調控和信息傳遞功能過程中，需要在蛋白質分子鏈上接上某種分子或分子團，以改變蛋白質的功能，稱之為“蛋白質的修飾”。如果蛋白質的分子鏈上嫁接上一個乙醯基分子，則稱為“乙醯化”修飾。修飾后的蛋白質可以對細胞內的各類通路進行精確的調節與控制。

早在四十多年前，科學家就發現了蛋白質“乙醯化修飾”現象，但對其功能認識很局限，主要集中在對細胞染色體結構的影響以及對核內轉錄調控因子的激活方面。復旦大學生物醫學研究院分子細胞生物學研究室在熊躍、管坤良兩位教授的領導下，經過趙世民、雷群英等科學家的潛心研究，欣喜地發現生命代謝過程中的蛋白質“乙醯化修飾”現象遠遠比人們原先認識的廣泛得多，極可能影響著細胞生理狀態下各個方面的廣泛修飾。

譬如，在人體的肝臟細胞中，人們原先認為只有76個蛋白質具有“乙醯化修飾”現象，通過這項研究，我國科學家發現了有1000個蛋白是被乙醯化修飾的，超過900個都是新發現的。這一發現改寫了教科書上的傳統概念，對深入研究乙醯化修飾具有里程碑意義。

與此同時，這項研究還發現，“乙醯化”普遍修飾“代謝酶”，並且可以調節代謝通路及代謝酶的活性。蛋白質的“乙醯化”還具有很高的功能特異性，如在代謝器官（如肝）中“代謝酶”被高度乙醯化，而在白血病中參與腫瘤發生的“信號通路蛋白”則被高度乙醯化。

此外，這項研究還發現，“乙醯化”的調控作用在生命體新陳代謝過程中普遍存在，從低等的原核細胞到包括人在內的高等哺乳動物，都存在“乙醯化修飾”現象。因此，可以認為這一過程是在生命進化進程中極為保守的。

中國科學院院士、復旦大學生物醫學研究院院長賀林認為，人體80%左右的疾病都是代謝病，我國科學家這項研究有助於人們進一步了解人體疾病的本質，為人們針對不同疾病開發臨床新葯提供了一系列“遐想”。生物醫學研究院的主要任務，就是面向老百姓的健康和治病中的科學與技術問題，通過以轉化醫學為目標的研究，為老百姓疾病的防診治提供新的理論依據、技術和方法、醫療和診治手段。

乙醯化修飾功能主要集中在對細胞染色體結構的影響以及對核內轉錄調控因子的激活方面。但是，復旦科研人員通過通量化的蛋白質組研究和不同物種的代謝通路研究發現，在生理狀況下，存在著大量非細胞核的蛋白被乙醯化修飾。他們這些具有重大意義的發現包括：

1）蛋白質的乙醯化修飾不是少數，極可能影響著細胞生理狀態下各個方面的廣泛修飾，這對科學家未來深入研究這一領域，無疑具有突破性的里程碑意義。

2）首次發現了乙醯化修飾普遍存在於人體的代謝酶之中，並且調節代謝通路及代謝酶的活性。據相關專家介紹，由於蛋白質修飾后的調控功能與各類藥物在人體中的效用發揮息息相關，這一新發現，將為現實生活中各類藥物或維生素的使用提供重要的依據。

3）復旦科研人員還發現，乙醯化對代謝的調控發生在從低等原核細胞到包括人在內的高等哺乳動物翻譯后修飾過程，因此，可以認為這一過程是在生命進化進程中極為保守的。

4）另一個重要發現是，蛋白質的乙醯化具有很高的功能特異性——在代謝器官（如肝）中代謝酶被高度乙醯化，而在白血病中參與腫瘤發生的信號通路蛋白也被高度乙醯化。據介紹，這一最新發現指明，人們應該針對不同的疾病或不同的組織功能篩查乙醯化修飾蛋白質圖譜，從而有可能以不同的蛋白質修飾特性與特點指導有關疾病臨床新葯的研發，使未來的藥物更加能夠針對“病灶”、“對症下藥”，從長遠來看，復旦的這一發現將為百姓的健康帶來更多的福音。換言之，該項最新研究成果除了具有開拓性的科研意義外，還將為藥物研發的打開新思路。

5）鑒於人體80%疾病與代謝有關，《Science》雜誌的評論認為：該研究為開發調控代謝的藥物提供了新的思路，為包括腫瘤在內的新的治療手段的發展提供了可能。這一發現為代謝類疾病的藥物研發提供了重要依據和全新的思路。人類有80%的疾病是代謝疾病，如果能通過調控乙醯化從而調整代謝的速度，那麼就意味著可以調控疾病

調節人體內某種代謝酶，可控制糖尿病。通過調節人體內一種名叫“PEPCK1”的代謝酶可有效控制葡萄糖濃度，該項成果將為糖尿病干預與治療帶來新的希望。

“PEPCK1”的代謝酶可有效控制葡萄糖濃度，該項成果將為糖尿病干預與治療帶來新的希望。國際頂尖學術期刊Cell系列刊物《分子細胞》（Molecular Cell）雜誌刊登了這項研究最新成果。記者昨從復旦大學獲悉，這項成果由復旦大學生物醫學研究院趙世民教授帶領其團隊經三年多艱辛工作才完成。

據介紹，人體內氨基酸等非葡萄糖營養物質轉化為葡萄糖的過程叫做“糖異生”，正常情況下人體會根據需要自動轉換葡萄糖，PEPCK1是控制人體細胞糖異生過程的關鍵酶，其重要作用是，通過糖異生通路將其他能量物質轉化為葡萄糖，如果PEPCK1的活性過高將會導致血液中葡萄糖的濃度上升而誘發糖尿病。因此嚴格調控PEPCK1的活性是控制糖尿病的有效手段。

獲美國普渡大學博士學位的趙世民教授2006年回國后，主要從事代謝失調與疾病相關性的研究，在蛋白質乙醯化修飾，代謝中間產物調控細胞信號通路等方面取得了突破性進展。這回趙世民教授帶領他的學生蔣文卿博士等為尋找這一“有效手段”展開多年艱苦工作。他們的研究成果表明，今後科學家可以通過藥物改變人體內這一系列酶的活性來控制血液葡萄糖濃度的高低，進而有效地防治糖尿病。