卵巢儲備

增值細胞（絲裂）卵細胞周圍顆粒細胞。

卵巢儲備消耗完，更年期。

卵巢儲備異消耗，導致卵巢功早衰竭，稱卵巢功能早衰。

一、卵巢結構和功能

卵子是由卵巢中的卵泡產生的。成年女性卵巢的平均大小約為.5cm2.0cm1.5cm，卵巢表面有一層立方或者扁平上皮細胞稱為生殖上皮，是卵泡和卵子的來源。上皮的下方有一層薄的結締組織，稱為白膜。卵巢的內部有可分為皮質和髓質兩部分，皮質位於卵巢的周圍，髓質在內。

發育成熟的卵巢中，皮質部分的結構和組成很複雜，主要有：

1、不同發育時期的卵泡

2、排卵后卵泡的殘留部分，在垂體分泌的促黃體生成素的作用下轉化成為主要功能是分泌孕激素的黃體

3、排出的卵子如果未受精並著床發育，黃體將退化成白色的結締組織瘢痕，稱為白體，髓質部分位於卵巢中央，由疏鬆結締組織構成，包括豐富的血管、淋巴管和神經，可以為卵巢提供營養、信息分子和神經信號。卵巢除產生卵細胞外，還合成和分泌多種雌激素和孕激素。雌激素主要包括雌二醇、雌三醇、雌酮，其中，雌二醇的含量最高，生理作用也最強大和顯著。以上雌激素的主要生理作用是刺激生殖器官發育，並維持女性生理特徵；在月經周期中刺激子宮內膜增生。孕激素包括孕酮（或者叫黃體酮、黃體素）和17-羥孕酮。孕激素可以刺激子宮內膜繼續生長，刺激內膜腺體分泌，改變子宮內環境，為受精卵著床做準備，同時

，抑制排卵，如果未受孕，孕激素也會刺激內膜脫落，形成月經。

卵巢還能分泌少量的雄激素、抑制素和鬆弛素。

二、卵原細胞的形成、增殖和分化

卵原細胞來源於胚胎髮育過程中的原始生殖細胞。在早期胚胎髮育過程中，生殖質在細胞分裂過程中被分配到某些特定的細胞中，這些細胞遷移到發育中的生殖腺原基，將逐漸分化成原始生殖細胞。在人類，女性胚胎早期發育中，由於缺少Y染色體，生殖腺原基將發育成女性生殖器官—卵巢，而遷入其中的原始生殖細胞將分化成卵原細胞，卵原細胞在卵巢中經過多次有絲分裂而逐漸增殖。胚胎期第一個月末，大約有1700個原始生殖細胞遷移到生殖腺中並分化成卵原細胞，到第五個月時，卵原細胞數量已經增殖到幾百萬個，此後，卵原細胞有絲分裂停止，數量不再增加，而且部分卵原細胞退化消失，另一些卵原細胞進入減數分裂程序，完成組后一次DNA合成后，被阻斷和停滯在卵細胞前期，成為初級卵母細胞。女性胎兒出生時，卵巢中有大約100萬個初級卵母細胞。這個數字其實算很少很少的。

三、卵泡的生長和發育

卵泡的生長和發育，依次經歷以下階段：原始卵泡、初級卵泡、次級卵泡、三級卵泡，成熟卵泡。在人類，這個過程需要大約一年的時間。

1、原始卵泡

初級卵母細胞被卵巢中許多原始顆粒細胞包被，形成原始卵泡。人類的原始卵泡中，初級卵母細胞周圍大約有13個原始顆粒細胞，顆粒細胞外圍有一層很薄的基膜，整個原始卵泡直徑大約20-25微米。7月齡的胎兒中，約有700萬個原始卵泡，是女性一生原始卵泡數量的頂峰。原始卵泡形成后，逐漸向卵巢皮質聚集，形成原始卵泡庫，其中的原始卵泡處於休眠狀態，而且數量也不再增加了，這個原始卵泡庫叫做卵泡儲備或者卵巢儲備。女性出生前，就將有一些卵泡擺脫休眠狀態，開始生長，離開卵泡庫。這一過程稱為卵泡的募集。隨著募集的開始，卵泡庫開始消耗的過程，而人類身體並沒有產生原始卵泡的功能，只能消耗，女性的卵巢儲備將只會降低，不會增加。

健康女嬰出生時，每個卵巢中有大約70-75萬個原始卵泡，隨年齡增長，原始卵泡有一部分被募集，而絕大部分逐漸解體消亡。從20-40歲，每個卵巢中的原始卵泡數目減少至約7萬個，40歲以後，進一步減少到約1萬個，直至最終消耗完儲備，卵巢的分泌使命就告終結，更年期開始。

2、初級卵泡

在卵泡刺激素（FSH）等一系列刺激因子的作用下，被募集的原始卵泡激活，開始生長，原始顆粒細胞也由扁平細胞變成立方或者柱狀上皮細胞。初級卵母細胞體積也明顯增大到大約120微米，卵母細胞和顆粒細胞分泌的一系列物質使得卵母細胞周圍出現透明帶。顆粒細胞也開始表達FSH受體，接受FSH調控。顆粒細胞之間和顆粒細胞與卵母細胞之間形成縫隙連接，構成了卵泡內細胞之間物質和信息的交流通道，使得卵泡內的細胞可以協同反應。女性從青春期開始，卵泡的募集、生長、成熟呈現周期變化，成為卵巢周期，每個周期內，大約有10-20個初級卵泡發育。

3、次級卵泡

隨著卵泡發育開始，顆粒細胞增殖，在卵母細胞外圍形成第二層細胞，這個改變標誌著次級卵泡階段的開始。到次級卵泡階段結束時，卵泡中已經有多層顆粒細胞。

次級卵泡另一個變化是膜細胞的發生、生長，以及卵泡膜的形成。最初，是在基膜外生成膜細胞，而膜細胞本身會分化，最終形成具有內膜和外膜的兩層結構，即卵泡膜。兩層膜結構中間是卵泡的營養支持結構，比如血管、神經等等，這個標誌著卵泡開始參與激素反饋調節和參與體液循環。次級卵母細胞中的顆粒細胞和內膜細胞協同，在黃體生成素和FSH的共同作用下，完成雌激素的合成和分泌，稱為“雙激素和雙細胞調節”，機制十分複雜。合成雌激素的功能依靠卵泡膜的內膜細胞獲取膽固醇，如果血液中膽固醇不足，將直接影響雌激素分泌和合成。

4、三級卵泡

次級卵泡後期，顆粒細胞在FSH作用下合成和分泌粘多糖，使得血漿滲出液進入到卵泡，形成卵泡腔，其中的液體稱為卵泡液。卵泡腔逐漸擴大，卵母細胞和顆粒細胞被擠壓到卵泡一側，形成一個向卵泡腔突出的半島狀卵丘。

5、成熟卵泡。

三級卵泡繼續生長，體積繼續增大，向卵巢表面隆起，準備破裂排卵，這一時期，稱為成熟卵泡或者排卵前卵泡。

卵巢儲備功能下降的階段，伴隨基礎FSH水平升高，竇卵泡的數量也在減少。這可能是因為竇卵泡為抑制素的主要來源，竇卵泡減少使抑制素下降，使FSH上升，反應卵巢的儲備力下降。有學者依據竇卵泡數量將0-5個卵泡，5～15個卵泡，多於15個卵泡，分別稱為靜止卵巢、正常卵巢和多囊卵巢。依據這個標準，可以預測患者的卵巢對促性腺激素的反應。

卵巢血流觀察

在早卵泡期用經陰道彩色超聲多普勒觀察卵巢基質血流也可預測卵巢對促排卵的反應情況。在基礎狀態下，卵巢基質血管收縮期血流速率峰值與隨後的卵泡反應情況密切相關。而在正常周期中，優勢卵泡部位卵巢基質血流較同位點早卵泡期升高，與血清血管內皮生長因子(呲F)正相關。因此，卵巢基質血流情況可以作為反映卵巢儲備能力的指標之一。但目前這方面研究不多，尚需要進行大量的前瞻性研究以確定一個適宜的正常值範圍。

誘發性檢測方法

1 氯米芬刺激實驗(CCST)

氯米芬刺激實驗檢測的是氯米芬刺激后卵巢的反應能力。因此理論上所有以上描述過的靜態檢測指標都可用於該實驗。但由於有些指標檢測手段及評價標準尚不健全，目前臨床使用的指標是已比較成熟的PSH和E，。臨床常用方法是在月經周期第3天測定血基礎PSH和E，水平，然後在第5 9天每天口服CC 100mg，第l0天重新測定PSH和E2水平。如果此時FSH水平升高超過均值兩個標準差(sD)以上或>26 U/L，則此婦女的卵巢儲備力低下。國外調查顯示不孕人群中CC．ST異常者為10%。有報道CC．ST較第3天基礎PSH值在檢測卵巢儲備中更有價值。其作用機製為cc的抗雌激素作用。在cc阻斷下，唯一能夠抑制PSH的是卵巢卵泡發育過程中抑制素作用。卵巢儲備低下時，卵泡發育不良，顆粒細胞產生抑制素減少，使刺激后FSH升高。聯合應用基礎PSH測定和cc刺激實驗，可以準確地評價卵巢的功能。

2 Gna-I-a刺激實驗(GAST)

女性生殖內分泌調節軸對持續GnalPI-a作用的生理反應是一過性E2升高和隨之而來的促性腺激素水平降低。GAST最早用於替代周期，評價卵巢儲備。與CCST不同，它既可反映卵巢儲備，也可反映垂體促性腺激素的釋放。常用方法是於周期第2—4天每天皮下注射lragLeui~olid(GnltH．a的商品名)，並於每天注射前測定血清E2、P、Ill和PSH。反映卵巢儲備主要是E2水平的變化。E2升高≤54．9 pmol/L時，表明卵巢儲備功能低下。最初報道了GAST的4種 水平變化：①E2急劇升高，於周期第4天下降；②E2延遲高峰，於周期第6天下降；③E2持續升高；④E2水平無明顯改變；其妊娠率分別46% 、38% 、16% 、6% 。E2峰反映了卵泡募集和發育情況，因此GAST是對卵巢儲備功能的良好檢測方法之一。

3 促性腺激素刺激實驗

促性腺激素刺激實驗包括PSH刺激試驗和I-IMG刺激試驗，原理與GAST類似，是臨床使用較久的卵巢功能檢測實驗。如果 在FSH/HMG刺激過程中不能升高到一定水平表明卵巢功能低下，同樣可用於卵巢儲備的檢測。

卵巢儲備功能的檢測方法有很多，不能給每個病人都使用所有方法或相同的方案，應根據患者具體情況和本醫院經驗加以選擇。卵巢反應差者發生早絕經的幾率是單純FSH升高組的6倍，是對照組的23倍。因此需要注意的是對生育力低及擬行ART的女性，應考慮到卵巢儲備的問題，並進行檢測，不僅有助於提高治療效果，而且可及早發現卵巢功能下降，採取措施預防卵巢功能過早衰竭。

第一，年齡因素

A 年齡因素在分子生物學水平上的影響路徑：隨著年齡增長，細胞內積聚的過氧化物增加，對減數分裂靜止期的卵子破壞作用增強，卵子的非整倍體增加，顆粒細胞的增殖率下降，卵子凋亡的加速以及卵細胞質內三磷酸腺苷含量的降低，都會影響胚胎的著床和發育；

B 年齡因素在器官層次上的影響路徑：子宮內膜血流量減少，內膜細胞中雌二醇(E )、孕激素(P)受體減少等使內膜容受性下降，接受激素調節的功能下降。年齡直接和基礎卵泡刺激素水平相關，年齡越大，FSH的基礎水平就越高。基礎卵泡刺激素(FSH)升高．一個IVF周期中的獲卵數降低、可移植胚胎數也會相應降低，IVF的最終結局必然受到影響。有的婦女在3O歲之前已經出現FSH過高而卵巢基本喪失了分泌功能，原始卵泡消耗完全，不能生育，而一些婦女5O多歲仍能自然受孕生育，這說明單純用年齡評價卵巢儲備功能存在很大局限性。

第二，FSH水平

A 基礎FSH 水平

女性生殖功能是通過下丘腦一垂體一卵巢之間激素信號的正負反饋機制調節的，這一機製成為“性腺軸”，決定了卵巢的周期反應，進一步決定了子宮的周期反應。卵巢功能減退或者儲備功能下降，常伴有卵巢濾泡早期FSH升高．這是由於卵巢的分泌功能下降，這一變化導致垂體需要分泌更多的刺激激素來改善卵巢的分泌。卵巢反應不良的適應性反應就導致促性腺激素釋放激素(GnRH)代償升高，從而直接刺激垂體分泌FSH，導致FSH升高。一般認為，隨著FSH 升高，說明卵巢反應性降低，卵巢功能降低，1VF妊娠率隨之降低，但是，關於基礎FSH對IVF結局的預測價值一直存在爭論，基礎FSH 預測卵巢儲備功能的可靠性需進一步證實。

B FSH/LH比值

FSH、LH系垂體分泌的促性腺激素，主要功能是調節卵巢功能，直接作用於卵巢皮層的相應細胞和組織。卵巢功能衰退時卵巢內卵泡生成減少，進而黃體功能下降，雌激素的減少信號導致垂體出現反饋性的分泌刺激激素．直接引起FSH和LH升高，對卵泡的發育和卵子的生長產生抑制作用，引導性腺軸出現負反饋的效應，長期的高FSH和LH水平對卵巢功能進一步衰退有直接影響。絕經期婦女FSH、LH水平升高，而FSH升高比LH要早幾年出現，原因可能是正常卵巢尚能分泌抑制素．能抑制FSH的分泌，而當卵巢功能衰退時，抑制素的分泌減少，解除了其對FSH的抑制，使FSH水平升高更顯著，導致FSH/LH 值上升．因此卵巢儲備能力降低時可首先表現為FSH/LH值升高。臨床上也將FSH/LH>3．6作為評價卵巢儲備力降低的指標。在IVF臨床操作中，基礎FSH/LH>3．O時，超促排卵效果不佳，獲卵率低，種植率和臨床妊娠率均顯著低於FSH/LH<3．O組。國內最近相關報道認為FSH/LH> 1．5是進入圍絕經期的預測指標之一。因此，FSH/LH 值是評價卵巢功能的良好指標之一。

C 克羅米芬(CC)刺激試驗的結果

臨床上也常參照CC刺激試驗后的FSH水平判斷卵巢儲備功能。所謂CC刺激試驗，一般的具體方法是：月經周期第3天，測定基礎FSH，第5～7天口服CC 100 mg/d，第1O天測定FSH 值，若此時FSH 水平升高(> 10 mU/m1)則CC刺激試驗異常。CC是一種雌激素受體拮抗劑．具有與雌激素共同競爭受體的作用，與下丘腦垂體的雌激素受體結合．阻止E 對它們的負反饋作用。因此，在CC阻斷下，惟一能夠抑制FSH的途徑是卵巢抑制素(inhibin)的抑制效應。卵巢儲備低下時，顆粒細胞產生卵巢抑制素減少，使得克羅米芬刺激后FSH 升高。眾多學者認為CC刺激試驗是卵巢反應性的最佳獨立預測指標。

卵巢儲備功能下降的預后評價