血細胞的生成

個體出生后，紅骨髓成為主要的造血器官。其他脊椎動物中，圓口綱七鰓鰻和魚綱軟骨魚的造血器官主要是脾臟；硬骨魚造血的中心有的轉移到腎，但脾仍起一定的作用。骨髓最早出現在無尾兩棲綱動物（如青蛙）的管狀骨中，成為主要造血器官，它的脾的造血功能退居次要地位，只在幼體腎仍有適應功能；爬行動物的造血器官是骨髓和脾臟，其中蜥蜴以骨髓造血為主，鱉的脾臟和骨髓都具有產生紅細胞的功能。動物及人體的血細胞不斷地更新，同時各種血細胞的數量卻相當恆定，這是由血細胞生成、釋放、存活、清除或死亡之間通過一系列的動態平衡來保持的。各種血細胞的壽命都不長，如人的紅細胞平均壽命約120天。健康成年男人，每天大約有1011個紅細胞衰老死亡解體，而被清除。

血細胞的生成過程包括增殖、分化、成熟和釋放的全過程。造血細胞在形態和功能上不同階段的變化過程與造血微環境及各種因素的影響與調節密切相關。

造血的個體發生　胚胎期血細胞起源於胚胎中胚層的間充質細胞。胚胎期的造血過程大致可分三個階段：即卵黃囊造血期、肝造血期和骨髓造血期。

（又名肝前造血期）人胚早在第13～15天開始造血。在卵黃囊壁和連接蒂的胚外中胚層中，出現由間充質細胞聚集形成的細胞團、索，叫血島，由血島分化形成原始的血管和造血幹細胞。造血幹細胞分裂增生。部分分化成原紅細胞。

（又名肝、脾、胸腺造血期）由血島發生的造血幹細胞通過胚體血液循環進入肝臟。人胚第六周末，肝臟原基中開始出現位於血竇外的造血灶。約在第11周，肝造血功能達到高峰，以後造血功能逐漸消退。初生兒肝中還殘存個別造血灶。肝臟最初只產生紅細胞，胚胎8周后才產生粒細胞和巨核細胞。新形成的血細胞穿過血竇壁進入血液中。約在第十二周，脾也開始造血，產生紅細胞、粒細胞和淋巴細胞等。脾造紅細胞的功能持續到出生之前，造淋巴細胞的功能則保持終生。胸腺約在胚胎第二個月就開始有T淋巴細胞(胸腺依賴的淋巴細胞)發生。由胸腺遷出的T淋巴細胞直接關係到全身次級淋巴器官（淋巴結）的發育。

（又名髓淋巴造血期）一般指人胚第8周到第4個月，隨全身長骨的骨化，造血幹細胞遷入骨髓，開始了骨髓造血期。肝、脾等的造血功能退居次要位置。骨髓不僅產生紅細胞、粒細胞、巨核細胞-血小板、單核巨噬細胞和B淋巴細胞（鳥的B淋巴細胞在腔上囊生成），而且還保存著一定數量的造血幹細胞。這些功能持續終生。出生后，骨髓成為人體的主要造血器官、成年人具有造血功能的紅骨髓主要分佈在顱骨、椎骨、肋骨、骨盆、長骨的近端等部位。肝、脾在出生后的造血功能基本消失，但在某些病理狀況下，如嚴重貧血等，仍能產生紅細胞和粒細胞。這種現象叫做髓外造血。在這個階段一些淋巴器官如胸腺、脾、淋巴結等仍具有產生淋巴細胞的功能。淋巴結造淋巴細胞的功能持續終生。

各種血細胞都起源於由間充質發生的多能幹細胞。由它逐步分化成多種血細胞。血細胞的發生可以劃分為三個階段：多能造血幹細胞，造血祖細胞和造血細胞（見表）。多能造血幹細胞，胚胎早期發生於卵黃囊壁的間充質。隨後，經血液遷入肝、脾、胸腺和骨髓等造血器官。在造血器官中增殖、分化為造血祖細胞和持續地產生各種血細胞。同時通過有絲分裂和自我複製以保持造血幹細胞自身數量的相對恆定。60年代初期，發現將正常小鼠的骨髓細胞輸注給受致死劑量X射線照射小鼠，經8～10天後，接受照射的小鼠的脾上生成了肉眼可見的、由骨髓紅細胞系、粒系、巨核細胞-血小板系細胞或三者混合組成的脾結節。每個脾結節中的細胞都源於單一細胞的增殖與分化。這類生成脾結節的原始細胞叫做脾結節生成細胞。它在被照射的受體小鼠內不僅能重建髓系細胞，同時，還能重建淋巴組織中T、B淋巴細胞，因而，脾結節生成細胞具備了多能造血幹細胞的基本特性。它是發現最早的造血幹細胞，也是迄今唯一能測試的造血幹細胞。多能造血幹細胞的基本特徵有4個：①細胞數量少，約佔骨髓有核細胞總數的千分之一（小鼠）；②主要存在於造血組織中，只有少量循環於外周血液；③具有多向分化的能力；④具有自我複製的能力。自我複製和多向分化是兩個最基本的特性，是機體保持正常造血功能的主要條件。多能造血幹細胞的形態結構與小淋巴細胞相似，但有4點與小淋巴細胞不同：①核外形不如小淋巴細胞整齊，沒有深陷的缺刻；②染色質細，呈彌散狀（小淋巴細胞均多粗大，呈塊狀）；③核仁大而明顯；④沒有內質網、高爾基器和溶酶體。

多能造血幹細胞分化為多能造血祖細胞和各系造血祖細胞，它們只能朝著一個方向分化，在調節因子的作用下，進行有限的細胞增殖活動。祖細胞已能對調節因子起反應，可能已具有相應的細胞表面受體。

①　紅系祖細胞：促紅細胞生成素主要作用於紅系祖細胞。可以影響這些細胞的增殖活動，刺激血紅蛋白的合成，並推進向紅細胞成熟。70年代初人們用含有紅細胞生成素的血漿凝塊，培養出紅系細胞集落。提高培養體系中的紅細胞生成素濃度和延長培養時間，則可以生成由更多紅系細胞組成的大型或暴增型集落。

②　粒系祖細胞：動物和人的造血細胞在適當的集落刺激因子作用下，可以在體外瓊脂或甲基纖維素培養體系中生成主要由粒系細胞、單核-巨噬細胞或兩者混合組成的集落。在上述體外培養條件下生成的集落，也是起源於單一細胞，這種細胞叫做粒系祖細胞或粒細胞-巨噬細胞集落生成細胞。值得注意的是，在這種情況下粒系祖細胞只能分化發育為中性粒細胞或單核-巨噬細胞。此外嗜酸粒細胞和嗜鹼粒細胞也有它們各自的祖細胞。

③　巨核細胞-血小板系的祖細胞：造血幹細胞在向巨核細胞方向分化中，也存在著巨核系祖細胞階段。體外培養小鼠骨髓細胞，在巨核細胞集落刺激因子的作用下，可產生巨核細胞集落。證明巨核細胞也由相應的祖細胞發育形成。

④　淋巴系祖細胞：經體外培養初步證明了它們也有祖細胞階段。B淋巴系祖細胞和T淋巴系祖細胞分別在初級淋巴器官骨髓(鳥類為腔上囊)和胸腺中發育為B淋巴細胞和T淋巴細胞。小鼠骨髓細胞中不僅存在著多能造血幹細胞，而且，還同時存在著髓系幹細胞與淋巴系幹細胞（尤其是T淋巴幹細胞）。

造血細胞的生長與成熟

此階段的骨髓細胞，形態上已完全可以鑒別，其中的幼稚骨髓細胞仍具有一定的增殖能力，它們在分裂過程中逐漸成熟，並且成為外增殖性細胞，以後緩慢地由骨髓釋放到外周血液中。這些成熟的血細胞各有特定的功能，是機體正常生理活動中不可缺少的細胞組成部分。

各細胞系在祖細胞形成以後，其發育成熟過程中的形態變化似有一定的規律。紅系和粒系細胞的胞體由大變小；胞核由大變小，晚幼紅細胞以後階段出現核消失，晚幼粒細胞以後階段出現核分葉，染色質由細而疏變成粗而密，核仁從有到無；胞質由少到多，嗜鹼性由強轉弱到消失，特殊產物從無到有並逐步增多（如血紅蛋白從早幼紅細胞開始出現，粒細胞的特殊顆粒出現在早幼晚期到中幼階段）；細胞分裂能力到晚幼階段消失。巨核細胞系的胞體由小變大，胞核由小增大，進一步出現分葉。單核細胞系的細胞無明顯變化，胞質始終保持不同程度的嗜寒性。淋巴細胞系的胞體與胞核都由大變小，但胞核/胞質無明顯增減。

血細胞生成的調節

體內的造血活動受細胞與細胞、細胞與環境以及神經體液等多種因素的控制和調節。

造血組織中存在著造血細胞與非造血細胞兩類有形成分，後者除了對造血細胞起到支架作用外，還通過局部條件對造血細胞的增殖和分化起著特殊的影響。這種除造血細胞以外所有參與調節造血的間質成分，包括微血管系統、神經成分、網狀細胞、基質及其他結締組織，共同形成造血微環境。造血微環境可能直接與造血細胞接觸或釋放某些因子，影響造血細胞的活動。有些外界因子，例如射線、藥物或缺氧等，可能通過造血微環境來影響造血細胞的活動。

體內還存在著許多影響造血活動的因子，其中既有刺激物，也有抑制物，它們通過一整套嚴密的反饋機制，對造血過程起到調節和控制作用。

①紅細胞生成的調節物：將貧血家兔的血漿注射給正常家兔，可以引起正常家兔外周血液紅細胞的增加，這是最早發現的影響紅細胞系造血的體液因子，叫紅細胞生成素，它對紅細胞系的增殖有特異性刺激作用。然而，在成熟紅細胞中也提出了紅細胞抑素，它對骨髓幼稚紅系細胞的增殖有特異性抑制作用，並能延長細胞周期的時間。

②粒細胞生成中的調節物：在造血細胞的體外瓊脂培養中，必須加入少量的集落刺激因子，才能生成由粒系細胞組成的集落，這種刺激因子也能對體內粒細胞的生成起調節作用。與此相對立的，是集落生成的抑制物，它可阻止刺激因子的產生，抑制物是由成熟粒細胞生成的。成熟粒細胞還可產生一種低分子量的粒細胞抑素，它對骨髓幼稚粒細胞的增殖有特異的抑制作用，或延長其細胞周期的時間。前列腺素E類物質在體外可抑制幼稚粒細胞的增殖。所以，當粒細胞刺激因子活性過高時，前列腺素E類物質，可從另一側面對抗粒細胞的生成。

③淋巴細胞和巨核細胞生成的調節物：植物凝集素和其他抗原性物質可以使成熟淋巴細胞轉化，淋巴細胞中也有對淋巴細胞轉化起特異性抑制作用的抑素。巨核細胞生成中有刺激血小板生成的血小板生成素，但對整體動物注射血小板勻漿時，則可抑制血小板的生成。

④　對造血幹細胞的調節物：在正常恆定的造血狀態下，造血幹細胞處於兩種生理狀態，即大部分處於靜止期，而小部分處於周期活動狀態。在一定條件下，它們又可以由靜止期轉入周期活動。

當骨髓的造血幹細胞處於旺盛增殖階段時，骨髓細胞生成的刺激物明顯增加，抑制物則明顯減少，反之也如此。這兩種物質，在正常造血過程中，處於動態平衡的狀態。

造血幹細胞在體內的遷移受腦下垂體-腎上腺系統的影響。摘除腎上腺可以促使造血幹細胞由骨髓同外周血和脾遷移。相反，注射促腎上腺皮質激素則起抑制作用。一些藥物，如內毒素、強的松龍、硫酸葡聚糖類多聚陰離子化合物等，在影響外周血象的同時，有提高血液中造血幹細胞量的作用。

此外，淋巴細胞、抗原性物質或疫苗等還可能通過對機體免疫系統的作用，直接或間接地影響造血幹細胞的增殖和分化。

造血活動的調控是一個錯綜複雜、細微而又專一性很強的過程。一些血液病的發生可能與某一環節的調節失常有關。