抗腫瘤藥物研究與開發

"抗腫瘤藥物一般指用於治療惡性腫瘤的藥物，其研發與應用已成為生物醫藥科學的一個迅速發展的重要領域。本書由中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會主任委員，中國藥理學會腫瘤藥理專業委員會主任委員甄永蘇院士主編，60位藥物研究與開發各個領域的專家，包括6位中國工程院院士和多位國內著名專家，共同編寫。包括：①研究現狀與發展趨向，對於腫瘤藥物治療與抗腫瘤新葯研究相關的基礎和臨床領域的研究現狀與發展趨向進行較全面的概括與探討；②藥物靶點與篩選方法，對於抗腫瘤藥物分子靶點的理論依據及其檢測方法進行較深入的介紹與討論；③藥物來源與研製技術，對於藥物篩選樣品的來源與製備技術進行闡述，同時專門設立章節介紹與藥物研製密切相關的網路資源；④藥物評價的指導原則與方法，對包括藥效學、毒理學與臨床研究在內的新葯評價的指導原則與方法進行說明，並對葯動學基礎內容進行闡述。

2011年中國腫瘤藥物增速為24.79%，2003-2011年複合增長率為22.42%，2011年市場規模已經達到625.8億人民幣，在所有藥物類別銷售額排名第二位，2010-2011年樣本醫院銷售佔比17.5%左右，僅次於抗感染類藥物。

中國、印度、巴西和俄羅斯“金磚四國”將成為全球增長最快的抗腫瘤藥物市場。全球抗癌藥市場年增長率將達到15%，很大程度超過其它藥物的增長率。在中國，由於腫瘤的發病率快速上升，抗腫瘤藥物市場發展前景十分廣闊，同時因為目前藥物療效的局限性，新的抗腫瘤藥物市場亟待大力開發，抗腫瘤藥物開發已成為製藥行業的一大熱門。

第1部分 研究現狀與發展趨向

第1章 惡性腫瘤治療的病理藥理學基礎與新葯研發

（甄永蘇）3 1?1 惡性腫瘤的基本特徵3

1?1?1 腫瘤性質的定義3

1?1?2 腫瘤發生與發展過程的特徵3

1?1?3 腫瘤細胞的細胞生物學特徵4

1?1?4 癌基因和抑癌基因4

1?1?5 腫瘤細胞增殖、分化與凋亡的特徵5

1?1?6 腫瘤細胞增殖的動力學6

1?1?7 細胞分裂周期的調控7

1?1?8 腫瘤生長曲線7

1?1?9 實體性腫瘤的結構及腫瘤與間質的相互關係8

1?1?10 腫瘤間質的生成過程9

1?1?11 腫瘤生長的基本特徵與腫瘤治療9

1?2 抗腫瘤藥物及其作用機制10

1?2?1 藥物治療腫瘤早期研究10

1?2?2 抗腫瘤藥物的來源10

1?2?3 抗腫瘤藥物在體內的過程與作用機制12

1?2?4 藥物靶點與藥物作用機制13

1?2?5 腫瘤對藥物的敏感性14

1?2?6 腫瘤的耐藥性15

1?2?7 抗腫瘤藥物的毒性16

1?2?8 腫瘤微環境與藥物效應16

1?2?9 抗腫瘤藥物的綜合效應17

1?3 抗腫瘤新葯的發現與研究18

1?3?1 抗腫瘤新葯的研究策略18

1?3?2 抗腫瘤藥物的分子靶點19

1?3?3 抗腫瘤新葯的來源21

1?3?4 抗腫瘤新葯的篩選與評價22

1?3?5 抗腫瘤藥物的研究趨向24

參考文獻24

第2章 腫瘤內科治療的現狀和展望（孫 燕）26

2?1 不同年代人類對腫瘤的認識26

2?1?1 腫瘤是一類古老的疾病，但又和現代化相關26

2?1?2 不同時代對腫瘤的認識不同，對診斷和治療起決定性

作用26

2?2 預防和治療方面的進展28

2?2?1 預防28

2?2?2 治療29

2?2?3 重視康復和生活質量30

2?3 腫瘤內科治療的發展30

2?3?1 內科治療的歷史回顧30

2?3?2 內科治療的水平31

2?3?3 我國內科治療腫瘤的發展31

2?4 合理用藥34

2?4?1 綜合治療34

2?4?2 細胞增殖動力學35

2?4?3 根治的概念36

2?4?4 劑量強度37

2?4?5 劑量密度37

2?4?6 給葯途徑37

2?4?7 給藥方法37

2?4?8 給葯個體化37

2?4?9 克服耐葯38

2?4?10 細胞凋亡和分化誘導38

2?5 新世紀腫瘤治療的動向39

2?5?1 循證醫學40

2?5?2 個體化40

2?5?3 標準化42

參考文獻42

第3章 腫瘤細胞侵襲和轉移與藥物治療

（高 進 劉玉琴）44 3?1 概述44

3?2 腫瘤細胞侵襲與轉移的分類47

3?2?1 腫瘤細胞侵襲的分類47

3?2?2 腫瘤細胞轉移模型分類47

3?2?3 轉移程度的分級49

3?3 腫瘤細胞侵襲模型的建立和研究方法49

3?3?1 體外瘤細胞侵襲模型的建立及研究方法49

3?3?2 體內瘤細胞侵襲模型的建立及研究方法54

3?4 腫瘤轉移模型的建立和研究方法中應關注的問題57

3?4?1 腫瘤轉移模型建立的來源57

3?4?2 建立腫瘤轉移模型過程中常遇到的問題57

3?4?3 轉移模型建立和設計研究方法中值得探討的問題58

3?5 實驗性手術切除原發瘤后局部複發及複發後轉移模型的

建立59

3?6 腫瘤細胞侵襲轉移過程相關因素及作用機制60

3?6?1 瘤細胞黏附與侵襲和轉移的關係60

3?6?2 細胞運動性與瘤細胞侵襲和轉移65

3?6?3 細胞外基質降解與瘤細胞的侵襲和轉移的關係67

3?6?4 血管形成與侵襲轉移的關係73

3?7 腫瘤細胞侵襲與轉移的藥物實驗性治療概況75

3?7?1 概述75

3?7?2 分類和要求75

3?7?3 抗腫瘤侵襲、轉移藥物尋找途徑及設計思路75

參考文獻76

第4章 腫瘤的基因治療（顧健人 李宗海）78

4?1 基因治療概述78

4?1?1 基因治療概念78

4?1?2 基因治療途徑78

4?1?3 基因治療載體系統78

4?2 腫瘤基因治療載體78

4?2?1 病毒基因治療載體78

4?2?2 非病毒基因治療載體82

4?3 治療基因84

4?3?1 酶/前體藥物基因治療84

4?3?2 表達細胞周期調控基因和凋亡基因85

4?3?3 下調對腫瘤發生髮展有關的基因表達85

4?3?4 細胞因子及免疫共刺激因子86

4?3?5 腫瘤相關性抗原86

4?4 腫瘤裂解性病毒86

4?4?1 腫瘤裂解性腺病毒87

4?4?2 腫瘤裂解性單純皰疹病毒1型87

4?4?3 腫瘤裂解性呼腸孤病毒87

4?4?4 腫瘤裂解性痘病毒87

4?5 腫瘤基因治療臨床試驗的現狀88

4?5?1 腫瘤基因治療臨床方案88

4?5?2 基因治療的基因導入系統88

4?5?3 腫瘤基因治療所用的治療基因88

4?6 腫瘤基因治療的靶向性問題89

4?6?1 靶向基因導入89

4?6?2 靶向轉錄91

參考文獻91

第5章 阻斷癌變及癌症預防（程書鈞 喬友林）93

5?1 癌變阻斷的科學基礎93

5?2 營養與化學預防機制95

5?3 有關的腫瘤預防藥物96

5?3?1 非甾體類抗炎葯96

5?3?2 鈣製劑97

5?3?3 β?-胡蘿蔔素97

5?3?4 視黃醇類98

5?3?5 維生素E98

5?4 判斷療效的生物標記98

5?5 展望99

參考文獻100

第6章 中醫藥治療腫瘤（朴炳奎 李攻戍）101

6?1 概述101

6?2 中醫藥治療腫瘤的臨床運用及成績101

6?2?1 中醫藥的治療內容101

6?2?2 中醫藥治療腫瘤的臨床實踐102

6?2?3 中西醫結合腫瘤治療臨床成績104

6?3 臨床實驗與基礎實驗研究105

6?3?1 中藥能提高機體抗癌機能105

6?3?2 中藥對機體內環境的調節106

6?3?3 中藥能誘導腫瘤細胞凋亡107

6?3?4 中藥在抗腫瘤細胞轉移的研究108

6?3?5 中藥有可能逆轉腫瘤細胞的多葯耐葯109

6?3?6 調節腫瘤細胞信號通路110

6?3?7 中醫藥腫瘤治療與端粒酶111

6?4 治療腫瘤中藥新葯的研製與臨床試驗111

6?4?1 中藥的研究強調在傳統中醫藥理論指導下進行111

6?4?2 中藥抗癌藥與抗癌輔助葯112

6?4?3 藥效學試驗112

6?4?4 毒理學試驗112

6?4?5 新葯臨床試驗方案的設計和實施的要點112

6?5 討論與結語113

6?5?1 繼續堅持傳統中醫藥理論的指導113

6?5?2 繼續研究和探索中醫證型與治則113

6?5?3 中醫藥治療腫瘤的療效評價標準急需制訂114

6?5?4 重視中醫藥提高機體抗癌機能和抗轉移方面的研究114

6?5?5 中醫藥在預防腫瘤、治療癌前病變方面應受到重視115

6?5?6 要提高和改善中藥新葯臨床試驗的水平115

6?5?7 結語116

參考文獻116

第7章 腫瘤細胞耐葯以及克服耐藥性的途徑

（金 晶 劉耕陶）118 7?1 經典多葯耐葯機制118

7?1?1 P-糖蛋白118

7?1?2 多葯耐葯相關蛋白121

7?1?3 肺耐葯相關蛋白121

7?1?4 乳腺癌耐葯蛋白122

7?2 非經典的多葯耐葯機制123

7?2?1 解毒活性增強123

7?2?2 抗癌藥物靶點調控的改變123

7?2?3 DNA修復能力增強123

7?2?4 凋亡通路受阻124

7?2?5 某些癌基因的活化124

7?2?6 蛋白激酶C125

7?3 腫瘤耐葯分子的相互關係125

7?4 腫瘤多葯耐藥性的逆轉125

7?4?1 針對P-gp以及MDR1基因的逆轉126

7?4?2 針對MRP1的逆轉劑127

7?4?3 其他逆轉耐藥方法129

7?4?4 中藥多葯耐葯逆轉劑的研究131

7?5 腫瘤多葯耐葯逆轉劑藥理研究的基本方法和技術132

7?5?1 體外多葯耐葯逆轉藥效學試驗方法132

7?5?2 針對逆轉P-gp介導的耐葯研究132

7?6 結語137

參考文獻138

第8章 細胞周期調控與腫瘤治療（邵榮光）140

8?1 引言140

8?2 細胞周期分子調控140

8?3 細胞周期關卡分子調控142

8?3?1 PI3K相關激酶在細胞周期關卡中的作用143

8?3?2 p53和p21在G?1-S關卡調控中的作用143

8?3?3 Cdc25C在G?2-M關卡調控中的作用143

8?3?4 關卡效應因子Chk1和Chk2144

8?3?5 p53在G?2期關卡調控中的作用145

8?4 靶向細胞周期動力學和細胞周期關卡途徑的基本原理145

8?4?1 癌基因病毒激活周期素依賴性激酶和失活細胞周期

關卡途徑146

8?4?2 G?1-S轉變途徑在人腫瘤中的激活146

8?4?3 細胞周期關卡途徑在腫瘤細胞中的缺失147

8?4?4 Ras/Raf信號途徑對腫瘤細胞周期的影響148

8?5 干預治療劑及其策略148

8?5?1 Cdk抑製劑148

8?5?2 細胞周期關卡激酶抑製劑150

8?5?3 其他位點干擾152

8?6 以細胞周期為靶點的抗癌藥物的尋找153

參考文獻154

第9章 干擾細胞微管與腫瘤治療（蔣建東 李建農）158

9?1 微管的結構特點及相關功能158

9?1?1 α和β微管蛋白的結構和功能158

9?1?2 γ微管蛋白的結構和功能159

9?2 微管的動力學特點159

9?3 以微管為靶點的抗腫瘤藥物研究161

9?3?1 秋水仙鹼類161

9?3?2 長春鹼類162

9?3?3 紫杉醇類163

9?3?4 結合新的位點的微管蛋白抑製劑163

9?4 抗微管微絲抗腫瘤藥物的分子機制研究164

9?4?1 Bcl-2和Bax164

9?4?2 caspase家族成員165

9?4?3 PKA和PKC165

9?4?4 MAPKs166

9?5 抗微管微絲抗腫瘤藥物的研究方向167

參考文獻168

第10章 免疫調節與腫瘤治療（李電東 梁越欣）171

10?1 腫瘤免疫機制171

10?1?1 腫瘤抗原171

10?1?2 腫瘤免疫應答172

10?1?3 腫瘤免疫逃逸172

10?2 細胞因子治療173

10?2?1 白細胞介素173

10?2?2 干擾素174

10?2?3 腫瘤壞死因子和造血生長因子174

10?3 以樹突狀細胞為基礎的腫瘤免疫治療175

10?4 過繼性細胞免疫治療175

10?5 單克隆抗體和免疫導向治療176

10?6 腫瘤疫苗治療176

10?6?1 腫瘤細胞疫苗176

10?6?2 腫瘤多肽疫苗176

10?6?3 腫瘤核酸疫苗177

10?6?4 腫瘤基因工程疫苗177

10?6?5 抗獨特型腫瘤疫苗177

10?6?6 其他177

10?7 其他免疫調節劑治療177

10?7?1 中藥來源的免疫調節劑178

10?7?2 微生物來源的免疫調節劑180

10?7?3 人工合成的免疫調節劑181

參考文獻181

第11章 腫瘤的時辰療法（何琪楊）183

11?1 腫瘤時辰療法的分子基礎--晝夜節律183

11?1?1 腫瘤時辰療法概述183

11?1?2 晝夜節律的概念183

11?1?3 晝夜調節蛋白和調節機制184

11?1?4 晝夜節律的信號輸入過程185

11?1?5 晝夜節律的信號輸出過程186

11?2 晝夜節律對腫瘤發生和發展的影響186

11?2?1 晝夜節律與臨床腫瘤發生的關係187

11?2?2 動物實驗支持晝夜節律與臨床腫瘤密切相關187

11?2?3 晝夜節律與細胞增殖及腫瘤血管生成188

11?3 晝夜節律與抗腫瘤藥物活性和毒性的關係189

11?3?1 晝夜節律對抗腫瘤藥物的影響189

11?3?2 晝夜節律影響抗腫瘤藥物活性和毒性的機制190

11?4 腫瘤時辰療法的臨床應用191

11?4?1 腫瘤患者晝夜節律異常的檢測191

11?4?2 晝夜節律的異常對臨床治療效果的影響191

11?5 腫瘤時辰療法的研究方法192

參考文獻193

第2部分 藥物靶點與篩選方法

第12章 生物信息學與高通量藥物篩選

（杜冠華 劉艾林）199 12?1 概述199

12?1?1 生物信息學的形成199

12?1?2 生物信息學與醫藥科學的結合200

12?1?3 生物信息學在藥物發現中的應用201

12?2 生物信息學與高通量藥物篩選--藥物靶點的發現202

12?2?1 藥物靶點202

12?2?2 藥物靶點發現的主要方式203

12?2?3 從基因庫中搜尋藥物靶點204

12?2?4 從基因組和蛋白質組中發現藥物靶點205

12?2?5 結構功能預測與藥物靶點的發現206

12?2?6 功能性信息的綜合分析和研究可以發現藥物靶點207

12?2?7 生物信息學與抗病原微生物藥物靶點的發現207

12?3 計算機輔助篩選--化合物資料庫的篩選207

12?3?1 小分子化合物信息與虛擬篩選208

12?3?2 用於計算機輔助篩選的藥物靶點209

12?3?3 計算機實施虛擬篩選的過程210

12?4 新葯發現的新策略--由基因到藥物211

參考文獻216

第13章 作用於核酸大分子的藥物（冼勵堅 江高峰）218

13?1 烷化劑的發展218

13?2 烷化劑的作用原理218

13?3 烷化劑的毒副作用220

13?4 常用的有代表性的烷化劑221

13?4?1 氮芥類221

13?4?2 亞硝脲類224

13?4?3 甲烷磺酸酯類225

13?4?4 乙烯亞胺類225

13?4?5 甲基化劑225

13?4?6 金屬化合物226

13?5 DNA損傷檢測方法229

13?5?1 DNA加合物檢測229

13?5?2 DNA斷裂檢測231

13?5?3 DNA交聯檢測232

13?5?4 DNA-蛋白質交聯檢測233

參考文獻233

第14章 抗代謝藥物（徐 峰）236

14?1 作用於不同靶點的抗代謝藥物236

14?1?1 二氫葉酸還原酶抑製劑236

14?1?2 胸苷酸合酶抑製劑238

14?1?3 二氫嘧啶脫氫酶抑製劑240

14?1?4 DNA聚合酶抑製劑240

14?1?5 嘌呤抗代謝物241

14?1?6 腺苷脫氨基酶抑製劑243

14?1?7 核苷轉運抑製劑243

14?2 抗代謝藥物的篩選方法243

14?2?1 二氫葉酸還原酶活性測定方法243

14?2?2 胸苷酸合酶活性測定244

14?2?3 二氫嘧啶脫氫酶活性測定245

14?2?4 核苷轉運抑制測定方法245

參考文獻246

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