抗黴素

抗黴素類化合物最早發現於1945年，美國威斯康星大學的Leben等發現了一株能抑制蘋果黑星病菌Venturia inequalis生長、可產生黑綠色素的鏈黴菌，並從其發酵液中分離得到一種抗真菌活性的提取物，命名為抗黴素(antimycin)。隨後，Dunshee等從粗提物中獲得具有生物活性的晶體化合物，並將其命名為antimycin A；Abidi等進一步的研究表明，該抗黴素結晶由antimycin A1~A4組成，並且每一組分又由a和b兩種異構體組成。Antimycin A5和A6發現的較晚，直到Schilling等在1970年才報道。而抗黴素A7和A8則於1997年，由Barrow等從中國台灣地區土壤來源的放線菌Streptomyces sp. SC2221中分離得到。Antimycin A1~A8實際上都是兩個異構體的混合物，二者差異在於C-8位所連接的醯基側鏈不同。2005年Shiomi等從一株來源於中國雲南楚雄高山土壤的鏈黴菌Streptomyces sp. K01-0031中分離得到antimycin A9，它是第一個被報道C-8位醯基側鏈上出現苯環的抗黴素類化合物。同年Hosotani等從兩株陸地來源的鏈黴菌中分到了antimycin A10~A16，其中antimycin A10也是C-8位側鏈不同取代基的兩個異構體的混合物。同年，Chen等從來源於從中國天山土壤的鏈黴菌Streptomyces sp.GAAS7310中分離得到antimycinA17。Antimycin A18是2010年Yan等從中國廣西山口紅樹林自然保護區來源的木欖(Bruguieragymnorrhiza)內生的鏈黴菌Streptomyces albidoflavus中分離得到的，它是第一個被報道從紅樹林來源的放線菌中分離得到的抗黴素類化合物。2011年Xu等從中國廣東紅樹林來源的鏈黴菌Streptomycesantibioticus H74-18中分離得了antimycin A19和antimycin A20.

上述抗黴素類化合物均按照最初發現antimycinA1-20延續命名，而另一類抗黴素類化合物由於其C-7，C-8側鏈獨特的特點而分別命名。1976年，Ynnehara等從一株陸地來源的鏈黴菌Streptomycessp. 5140-A1中第一次獲得C-8位不含醯基側鏈，僅僅含一個羥基的抗黴素類化合物，並將其命名為deisovalerylblastmycin。1993年，Imamura等從海綿來源放線菌Streptomyces sp. Ni-80中首次分離到兩個C-7位的烷基側鏈出現分支的抗黴素類化合物，分別命名為urauchimycin A和urauchimycin B，它們是首次被報道從海洋來源的放線菌中分離得到的抗黴素類化合物。

抗黴素類化合物具有廣泛的生物活性。早期引起關注主要是抗黴素作為線粒體呼吸鏈電子傳遞抑製劑引起的抗真菌、抗蟲及其殺魚毒性。最近，Schwartz等報道抗黴素能夠誘導抗凋亡蛋白Bcl-XL高表達的細胞凋亡,Strangman等發現抗黴素化合物是多種細胞因子的抑製劑，更加引起人們對該類化合物藥用的潛在價值的關注。此外，抗黴素還具有抑制植物生長、抑制ATP檸檬酸裂合酶(ATP-citratelyase)等生物活性。

抗黴素類化合物最初因其抑制蘋果黑星病菌的活性引起了科學家的極大興趣，而蘋果黑星病菌是一種能危害蘋果葉片和果實的真菌。隨後發現的一系列抗黴素類化合物大多評價了其抗真菌活性。1976年，Ishiyama等評價了抗黴素類化合物deisovalerylblastmycin對24種真菌的活性，其中對Piricularia oryzae和Candida utilis活性最好，其MIC分別為0.8和3.125μg/mL。1993年，Imamura等報道urauchimycin A和urauchimycin B在10μg/mL對Candida albicans表現出了活性。

在1999年，Hayashi等報道kitamycin A和kitamycin B在25μg/mL時對Candida albicans IFO表現出抗菌活性。2005年，Shiomi等評價了antimycin A9多種抗菌活性，對須癬毛癬菌(Trichophyton mentagrophytes)活性最為顯著，其MIC為0.31μg/mL。2005年，Hosotani等利用紙片法評價了antimycin A10~A16和antimycin A3抗Candida utilis NBRC10707的活性，其中anti mycin A3的抑菌圈直徑最大，並認為C-7位烷基側鏈和C-8醯基側鏈長度與抗黴素的抗真菌活性呈負相關。

抗黴素在鯰魚養殖業被廣泛的用作殺魚毒素。鯰魚比較易養殖，為大部分亞洲和美國南部提供了一種廉價的食物來源。鯰魚對抗黴素的毒性相對不敏感，在水產養殖時可以選擇性的去除其他魚類。

鏈黴菌Streptomyces kitasazwaensis 產生的大環內酯類抗生素。分離出A1到A6與A0七組分，均為白色針狀結晶。A1為主組分，熔點149～150℃，旋光度+76º(c=1，氯仿)，紫外吸收峰(lgε):226nm(4.54)，320nm(3.68)。溶於乙醇、乙醚、丙酮、氯仿，不溶於水。A複合物具有較強的抗植物病原真菌作用，對魚類顯示強烈毒性。

抗黴素具有較好抗真菌活性，對昆蟲、魚類、哺乳動物也都表現出了毒性，但是對沒有線粒體的細菌卻幾乎沒有活性。這與其作用機制有關，抗黴素對幾乎所有具有線粒體的生物都有呼吸抑制作用，是呼吸作用電子傳遞鏈的不可逆抑製劑。抗黴素它與細胞色素b的Qi點結合，阻斷了電子從細胞色素b(Cyt b)到細胞色素c1(Cyt c1)的傳遞，特異性的抑制呼吸鏈電子傳遞體系中泛醌-細胞色素C還原酶(又稱為細胞色素bc1複合體或者複合體III)的電子轉移。對其結構類似物的研究表明，酚羥基甲基化抗黴素和脫醯胺抗黴素A幾乎沒有與antimycin A 競爭結合位點的能力，因此3-甲醯水楊醯胺部分的酚羥基和甲醯基是抗黴素A與細胞色素b結合所必需的基團。此外，九元雙內酯環的兩個羰基能夠與細胞色素b的N16和S35殘基形成氫鍵，對其結合也有一定的作用。Antimycin A作為線粒體呼吸鏈電子傳遞抑製劑，對於線粒體呼吸鏈電子傳遞途徑的闡明做出了重要貢獻。

研究表明抗黴素是抗凋亡蛋白Bcl-XL的抑製劑。Bcl家族主要分為促凋亡因子和抗凋亡因子，在調控線粒體途徑的細胞凋亡中起著非常重要的作用。其中Bcl-XL生理功能是阻遏細胞凋亡，延長細胞壽命。在一些腫瘤細胞系中Bcl-XL過度表達，導致腫瘤對放化療敏感性較低。研究表明，2-甲基抗黴素(2-methoxy antimycin)能選擇性的作用於Bcl-XL高表達的細胞系，與抗凋亡蛋白Bcl-XL結合，誘導Bcl-XL蛋白高表達的細胞凋亡，而對於正常的細胞幾乎不起作用，並且不會改變Bcl家族其他蛋白的正常表達。2-甲基抗黴素在與順鉑聯合用藥治療Bcl-XL高表達的間皮瘤時，在體內外均表現出了良好的協同作用。因此，2-甲基抗黴素作為Bcl-XL的抑製劑與其他抗腫瘤藥物聯合用藥，展現出誘人的前景。

2006年，Woo等報道，抗黴素類化合物作為電子傳遞鏈的抑製劑，能引起細胞內活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平上升和谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量的損耗，誘導細胞凋亡，能顯著地抑制人宮頸癌細胞HeLa的生長。2007年該小組又報道抗黴素類化合物誘導HeLa細胞凋亡主要原因在於抗黴素能引起細胞內GSH的大量減少。

哮喘，是由多種細胞和細胞因子參與的肺部慢性炎症性疾病。哮喘發病的早期事件是抗原提呈細胞(antigen presenting cell, APC)引發的TH2細胞激活，分泌大量的細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，最終引起哮喘。但是抑制單個TH2細胞激活的細胞因子的化合物，治療哮喘的作用並不明顯，只有能夠抑制多種細胞因子產生的化合物才具有治療哮喘的巨大潛力。2009年，Strangman等報道抗黴素類化合物splenocins A-J能夠抑制TH2細胞因子IL-5和IL-13的產生，有效濃度低至納克水平，而且該類化合物能夠顯著抑制抗原遞呈細胞(antigen presentingcell, APC)派生的炎症因子IL-1和TNF-α的產生。其中splenocins A-I，9個化合物抑制多種細胞因子達到了與皮質類固醇地塞米松相當的活性，有望發展成為治療哮喘的有效藥物。該課題組同時評價了C-7，C-8側鏈都不含苯基的antimycin A2的抗炎活性，其活性與splenocins相當，由此可見其抗炎活性的藥效團並不是來源於splenocins側鏈的苯基，抗黴素化合物抗炎活性的活性基團有待進一步研究。

抗黴素類化合物具有抑制植物生長的活性。1999年，Hayashi報道C-8位僅含羥基的抗黴素類化合物kitamycin A，kitamycin B，urauchimycin B和deisovalerylblastmycin在12.5μg/mL濃度時表現出了抑制植物生長的活性；C-8位乙醯化的抗黴素類化合物antimycins Al ，A2a，A3和A4a在100μg/mL濃度時表現出了抑制植物生長的活性。由此可見在抑制植物生長方面，C-8位去乙醯化的抗黴素類化合物活性明顯高於C-8位乙醯化的抗黴素類化合物。

1997年，Barrow等報道抗黴素類化合物是ATP檸檬酸裂合酶(ATP-citrate lyase)抑製劑。AntimycinA1-A8抑制ATP檸檬酸裂合酶Ki值為4~60μmol/L，其中antimycin A8的活性最好，其Ki值達到了4μmol/L。在輔酶A和ATP存在的條件下，ATP檸檬酸裂合酶催化檸檬酸裂解成乙醯輔酶A和草醯乙酸，是提供脂肪酸和膽固醇合成所需乙醯輔酶A的主要來源。因此，antimycin作為ATP檸檬酸裂合酶的抑製劑，有望用於降低血清中甘油三酸酯和低密度脂蛋白水平。