金雀異黃素

【別名】染料木素、木黃酮

【英文名】 Genistein

【化 學 名】 4',5,7-三羥基異黃酮

【分 子 式】 C15H10O5

【分 子 量】 270.24

【C A S 號】 446-72-0

金雀異黃素來源於天然珍惜植物，少量存在於齒科、豆科植物中。人類的Genistein的攝取主要來源於微量的膳食異黃酮。金雀異黃素是特異性酪氨酸蛋白激酶抑製劑，是天然的靶向抗癌物質。

Genistein是從天然植物中提取的異黃酮單體成分，是帶芳香A—環的三羥基化合物

分子式：C15H10O5

分子量：270.2

Genistein為長方形或六邊形棒狀結晶（60%乙醇），樹枝狀結晶（乙醚），熔點：297～298℃。溶於常用的有機溶劑，幾乎不溶於水，溶於稀鹼呈黃色。

1. 抑制蛋白酪氨酸激酶

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是控制細胞生長和分化的重要蛋白質，是在正常和異常增殖過程起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成員，在正常細胞分裂和異常細胞增殖中起關鍵作用。因為多種控制細胞生長因子的細胞膜受體均有PTK活性，而且許多是原癌基因產物。

Genistein是專一強力蛋白酪氨酸激酶抑製劑。

Genistein通過抑制蛋白酪氨酸激酶活性，抑制細胞內蛋白酪氨酸磷酸化，發揮抗癌作用。可引起：

①阻斷激動信號的傳導，改變基因表達，抑制癌細胞生長，誘導惡性細胞程序性死亡，從而抑制腫瘤的生長。

②引起細胞骨架相關蛋白酪氨酸磷酸化水平降低，誘導惡性細胞分化，將癌細胞逆轉為正常細胞或接近正常細胞。

③抑制TPA促進的鳥氨酸脫羧酶（ODC）表達，拮抗TPA促增殖作用及促癌作用，有效抑制細胞的惡性轉化，從而預防腫瘤的發生。

④抑制黏附誘導的蛋白酪氨酸磷酸化，阻斷惡性細胞與細胞外間質的相互作用，影響細胞的黏附、運動及侵襲足的形成，並抑制基質金屬蛋白酶的分泌和激活，有效改變轉移的相關性質，抑制惡性細胞的侵襲和轉移。

2. 抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ

拓撲異構酶Ⅱ（ToPoⅡ）參與DNA轉錄和重組、細胞核DNA複製以及染色體在有絲分裂後期的分離等多種核內過程，催化DNA拓撲構象的相互轉換，從而影響細胞分裂增殖。

許多研究證實，Genistein是DNA拓撲異構酶Ⅱ（ToPoⅡ）的抑製劑，可以通過ATP競爭性結合ToPoⅡ而表現出對ToPoⅡ活性的抑制作用。Genistein可以阻斷DNA複製時由於拓撲異構酶作用所引起的斷裂DNA的重新連接，造成細胞內DNA碎片出現，引起細胞生長阻滯或死亡；Genistein抑制ToPoⅡ造成DNA損傷后可引起另外一些與DNA損傷或細胞周期調控有關的基因表達，如p53基因的高表達和bcl-2基因降低，引起細胞周期阻滯在G 2期，最終將造成細胞壞死或凋亡。Genistein在pBR322質粒DNA中顯示引起特徵性切斷模式，且不同於其他拓撲異構酶抑製劑。

Genistein對拓撲異構酶Ⅱ活性的抑制將能在細胞內造成DNA損傷，引起一些與DNA損傷或細胞周期調控有關的基因表達的改變，如：腫瘤抑制基因p53表達增高，可造成細胞周期阻滯進而抑制細胞的增殖；凋亡抑制基因bcl-2表達下降，引起程序性細胞死亡；原癌基因c-myc的表達降低，誘導惡性細胞的分化、抑制惡性增殖，從而抑制腫瘤的生長。

3. 抑制基質金屬蛋白酶活性和鳥氨酸脫羧酶活性

腫瘤細胞的侵襲、轉移與基質金屬蛋白酶和基質金屬蛋白酶抑製劑密切相關。因為在侵襲、轉移過程中癌細胞需兩次侵襲周圍組織和兩次穿越血管和淋巴管的基底膜，而基底膜和細胞外基質成分構成的組織學屏障，阻止了癌細胞的侵襲和轉移，不同的癌細胞必須通過釋放和激活基質金屬蛋白酶，降解細胞外基質及細胞基底膜，才能進入周圍組織及血管，導致癌侵襲和轉移。

Genistein通過抑制PTK活性，明顯抑制基質金屬蛋白酶的分泌和激活，並增加基質金屬蛋白酶抑製劑基因的表達，從而抑制惡性細胞降解細胞外基質，進而有效地抑制癌細胞的侵襲和轉移。

4. 抗氧化作用

Genistein的癌化學預防作用與其抗氧化性質有關。Genistein有三個酚羥基，由於其羥基取代的高反應性和吞噬自由基的能力，而有很好的抗氧化活性。Genistein不僅自身有抗氧化作用，還可誘導抗氧化酶活性增高。通過提高血漿和組織中抗氧化酶活性，降低腫瘤細胞活性氧的水平，發揮抗腫瘤活性。

Genistein自身的抗氧化特性及誘導機體抗氧化酶活性升高的作用，使其發揮抗癌作用和機體保護作用，從而預防癌症的發生，抑制癌症的發展，減少放療、化療的不良反應。

5. 抑制細胞周期

Genistein通過抑制拓撲異構酶Ⅱ和酪氨酸蛋白激酶活性，誘導惡性細胞P53蛋白含量增高，造成細胞周期阻滯，進而抑制惡性細胞的增殖，並促進惡性細胞程序性死亡。

6. 誘導細胞凋亡

誘導細胞凋亡是多數抗腫瘤藥物殺傷腫瘤細胞的重要途徑。Genistein通過抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）和拓撲異構酶Ⅱ活性，調控基因表達，誘導細胞的凋亡。Genistein是PTK和拓撲異構酶Ⅱ抑製劑，通過抑制蛋白酪氨酸磷酸化阻斷生長激動信號的傳導，引起細胞周期阻滯；通過抑制拓撲異構酶Ⅱ活性，阻斷DNA複製時由於拓撲異構酶Ⅱ作用所引起的斷裂DNA的重新連接，造成細胞內DNA碎片的出現，引起細胞生長抑制和死亡；並引起一些與DNA損傷或細胞周期調控有關基因的表達，如p53基因表達增高，bcl-2基因表達降低，引起細胞周期阻滯在G2期，最終造成細胞壞死或凋亡。

7. 誘導惡性細胞分化

Genistein具有多種細胞分化誘導作用，可將癌細胞逆轉為正常細胞或接近正常細胞並在細胞作用早期明顯影響癌基因表達。Genistein誘導分化作用其機制主要是通過抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，降低蛋白酪氨酸磷酸化水平，引起細胞骨架結構及功能的變化，從而影響到細胞的形態、分泌功能以及分化性質，並通過抑制拓撲異構酶改變相關基因（P53蛋白，C-myc蛋白）的表達從而誘導癌細胞的分化。

實驗表明Genistein是一種有效的分化誘導劑，具有多種細胞分化誘導作用，可將癌細胞逆轉為正常細胞或接近正常細胞，阻止惡性腫瘤的發展。

手術、放療和化療是治療腫瘤的主要方法。手術雖然能將腫瘤切除，但很難徹底清除殘存的癌細胞，而且還有一部分患者不適合手術，所以放療、化療在臨床治療中占很大比例。但放療、化療的不良反應往往使患者難以接受和堅持，極大地影響了治療效果。

在腫瘤治療過程中有60%~70%的腫瘤患者在病程的不同時期需接受放療。不少研究資料顯示，Genistein與放療聯用可增加放療效果。食道癌患者大多採用放射治療，但經眾多研究表明，Genistein可提高食管癌細胞輻射敏感度，從而提高放療效果，其機制與阻斷存活信號轉導通路有關。提示Genistein可以作為提高放療效果的治療藥物。

許多研究表明，Genistein與化療葯聯合應用時，二者產生疊加協同效應。經用耐葯癌細胞系研究發現，Genistein通過降低細胞內ATP濃度，而顯著抑制腫瘤細胞的藥物運轉活性，從而增加腫瘤細胞內的藥物濃度，提高藥物療效；另外，Genistein還可使細胞核中的抗癌藥物濃度大幅增加，引起DNA鏈斷裂增多，使藥效提高。

一、預防癌症的發生。活性氧自由基在癌變，尤其是促癌過程中起重要作用，Genistein預防癌發生的作用與其抗氧化性質有關。由於酚羥基作為供氧體能與自由基反應，使之形成相應的離子或分子。Genistein含有酚羥基可減少氧自由基，降低其對生物大分子的損傷，從而減少了腫瘤的發生。

二、阻斷細胞癌變。Genistein抑制細胞惡生轉化的主要環節是在始發和促癌階段，Genistein拮抗TPA促進的細胞增殖、ODC基因表達以及其他生物學效應是其癌化學預防作用的主要機制。

中國醫學科學院與中國預防醫學院對Genistein急性毒性實驗、長期毒性試驗、致突變性實驗結果顯示，超出臨床成人5倍的劑量下，未見藥物所致的病理性改變，血液常規指標及各臟器功能正常，未見不良反應。

美國哈佛醫學院的Judah Folkmann博士指出：Genistein與傳統的主流治療癌症的方法不同，可直接對有害部分作用，保護健康組織不要侵害。因此本品在腫瘤治療過程中很少產生不良反應。這一特點在抗癌作用中具有非常重要的意義。

發現金雀異黃素

20世紀80年代世界衛生組織（WHO）主持了一項腫瘤流行病學調查，發現了一個奇怪的現象，在日本、韓國及東南亞國家的居民中乳腺癌、前列腺癌、結腸癌的發病率和死亡率明顯低於發達的歐美國家的居民，其中日本人發病率最低。東南亞國家居民的乳腺癌、前列腺癌的發病率僅為美國的1/4～1/10，如定居夏威夷的日本女性即使患乳腺癌，也很少發生轉移，涉及多處淋巴結轉移的概率更小，而且乳腺癌切除術后的存活時間明顯長於白人女性患者。

結腸癌、乳腺癌、前列腺癌為何具有明顯的區域性分佈？這引起了世界科學家的廣泛關注，他們紛紛前往這些地區進行調查，對當地的水質、土質和農作物以及當地居民的生活、飲食習慣等相關因素進行了深入的調查分析，探討人種、地域、生活及飲食習慣等因素與腫瘤的關係，結果發現亞洲居民與歐美居民的飲食習慣不同是腫瘤發病的重要原因。

激素相關腫瘤低發病率的東南亞居民膳食中含有異黃酮的食品占很大比例，根據食譜調查亞洲居民平均每天攝入異黃酮25～45mg，研究者在日本著名的長壽地區癌發病率最低的沖繩縣調查表明，該地區居民平均每天膳食異黃酮攝取量為32mg，最高達200mg，而西方人均來自膳食的異黃酮每天不足5mg。科研工作者檢測了癌低發區日本男性和癌高發區西方男性的血、尿中異黃酮成分的含量，結果發現日本男性Genistein血漿濃度為180ng/ml，顯著高於西方男性的血漿濃度（<10ng/ml），日本男性尿Genistein含量為西方男性的30倍，科研工作者據此推斷Genistein是降低癌發病率、死亡率最有可能的抗癌物質。

發現金雀異黃素具有廣泛抗腫瘤活性

自從流行病學調查發現Genistein是有效的抗癌物質，Genistein立即引起世界科學家的研究興趣。早在1987年，Akiyamd等發現Genistein是一個專一而強力的蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑製劑。而PTK在癌發生及惡性增殖、轉移的調控中起著重要的作用，是許多生長因子受體的胞內結構域，已知約有一半的癌基因產物編碼類似含有PTK生長因子受體，它的高水平表達與細胞轉化有密切關係。Genistein在體外能抑制多種PTK活性，如c-src、v-abl表皮生長因子受體等，因為這些因子的細胞膜受體均有PTK活性，而且許多癌基因的產物如Src家族膜蛋白都是PTK，酪氨酸激酶是控制細胞生長和分化的重要蛋白質。研究結果表明，Genistein通過抑制生長因子受體PTK活性發揮抗癌作用。

接下來，科研工作者對Genistein進行了一系列的體內外抗癌活性實驗，結果顯示Genistein 對多種腫瘤均有抑制作用，如乳腺癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、結直腸癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、皮膚癌、白血病、淋巴瘤、神經母細胞瘤以及頭頸癌等。Genistein不僅單獨對多種腫瘤有預防和抑制作用，還和許多抗腫瘤藥物（如他莫昔芬、順鉑、卡莫司汀、柔紅黴素、噻唑呋林）有協同抗腫瘤作用。

大量的體內外實驗表明，Genistein具有廣泛的抗腫瘤活性，可抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）的酪氨酸磷酸化，誘導細胞分化，抑制DNA拓撲異構酶Ⅱ，抑制特異性細胞周期，引起程序性細胞死亡，抑制腫瘤血管生成和抗氧化作用。而以上這些生物活性都與腫瘤的發生、發展密切相關。

中國醫學科學院、中國協和醫科大學藥物研究所研究顯示，金雀異黃素對NB4白血病細胞有明顯的抑制作用，可促進其DNA鏈斷裂，通過誘導細胞凋亡來殺傷和抑制NB4細胞的生長。

廣東醫學附屬醫院血液科觀察金雀異黃素在體外誘導早幼粒細胞白血病細胞凋亡的過程中，發現金雀異黃素可誘導白血病細胞DNA鏈斷裂和凋亡，增殖細胞核抗原表達下降，這是金雀異黃素誘導其凋亡的結果。

美國國立癌症研究中心（NCI）研究證實：這種成分可明顯抑制肺癌轉移瘤形成，抑制率為53.6%。

美國韋恩州立大學研究顯示，表皮生長因子受體酪氨酸蛋白激酶抑製劑金雀異黃素對複發非小細胞肺癌患者具有良好的治療效果，對各癌症細胞均顯示出明顯的抑制作用。

德國海德堡大學附屬醫院Siegelin MD、Siegelin Y等研究證實：金雀異黃素可以促進TRAIL-介導惡性膠質瘤外在細胞凋亡途徑中的細胞凋亡。

日本國立癌症中心在對671864人11年的隨訪中發現，肺癌患癌風險和金雀異黃素的攝入量有明顯關係，攝入量越來越大，時間越長，效果越明顯。