副腫瘤綜合征

ICD：D48.9†G13.1*

副腫瘤綜合征(paraneoplastic syndromes，PNS)是發生在某些惡性腫瘤患者體內，在未出現腫瘤轉移的情況下，即已產生影響遠隔的自身器官，而引起功能障礙的疾病。影響的遠隔自身器官如在神經系統，也稱之為神經系統副腫瘤綜合征(neurologic paraneoplastic syndrome)。它並不是由腫瘤直接侵犯該組織或器官而產生的一組癥狀，而是全身性癌腫的遠隔效應(remote effects)，如肺癌、卵巢癌等可以出現表現為中樞神經系統的灰質炎性和神經退行性變的遠隔效應。

早在1888 年，Oppenheim 描述了1 例惡性腫瘤合併周圍神經病的病例。次年他又描述了1 例淋巴肉瘤合併延髓性麻痹，認為是第一例中樞神經系統的遠隔效應。Auche(1890)報道了胃、胰腺、子宮的惡性腫瘤合併周圍神經病。Guichara(1956)提出了副腫瘤綜合征這一名詞。從此後在國內、外陸續有許多文獻報道副腫瘤的各種不同的臨床類型。

神經系統副腫瘤綜合征可累及神經系統的任何部位，因此，在臨床上會有許多種神經系統副腫瘤綜合征的臨床表現。它可以累及中樞神經系統產生瀰漫性灰質腦病、小腦變性、癌性脊髓病及邊緣系統腦炎等；可以累及周圍神經系統產生多發性神經病、複合性單神經炎；以及累及神經肌肉接頭而產生重症肌無力、Lambert-Eaton 肌無力綜合征、神經性肌強直及皮肌炎/多發性肌炎等。

副腫瘤綜合征可以僅累及單一神經或肌肉中的某一結構，如小腦的浦肯野細胞，肌肉的膽鹼能突觸，出現單一的臨床表現，前者表現為小腦性共濟失調，後者為肌無力綜合征。而神經系統副腫瘤綜合征所產生的臨床癥狀常常並不是單獨出現，而是與其他的神經系統副腫瘤綜合征所產生的癥狀重疊出現。有時臨床表現為一單獨的神經系統損害，但是其病理改變卻比較廣泛，不過仍以其中一種結構損害的癥狀為主要突出的表現。

在臨床及病理上，本組綜合征與常見的腫瘤導致的非轉移性病變不同，後者如條件致病菌感染、放療或化療引起的副作用、營養障礙及血管性疾病等。由副腫瘤綜合征所造成的損害而出現的臨床表現，要較腫瘤本身更早，並更為嚴重。因而，在臨床上需要對此綜合征有高度的重視，這對惡性腫瘤的早期診斷也具有重要的意義。

1.副腫瘤病變可累及神經系統的任何部位 如腦、脊髓、周圍神經、神經-肌肉接頭和肌肉等。副腫瘤綜合征可分10 余種，根據受損部位不同表現為不同的臨床癥狀、體征。副腫瘤綜合征按主要累及的部位可分為：

(1)累及中樞神經系統：包括小腦變性(PCD)、副腫瘤性腦脊髓炎(PEM)、副腫瘤性斜視性眼陣攣-肌陣攣(POM)及脊髓炎等。

(2)累及周圍神經：少見，不足1%的癌症患者出現累及周圍神經的PNS，包括亞急性感覺神經元病(SSN)、亞急性運動神經病(SMN)、感覺-運動或自主神經元病等。

(3)累及神經-肌肉接頭及肌肉：如Lambert-Eaton 肌無力綜合征(LEMS)、皮肌炎、多發性肌炎及壞死性肌病等。

2.副腫瘤綜合征共同的臨床特點

(1)多數患者的PNS 癥狀出現於腫瘤之前，可在數年後才發現原發性腫瘤。

(2)亞急性起病，數天至數周癥狀發展至高峰，而後癥狀、體征可固定不變，患者就診時多存在嚴重的功能障礙或勞動能力喪失。

(3)PNS 的特徵性癥狀包括小腦變性、邊緣葉腦炎等，均提示副腫瘤性。小腦變性患者除眩暈、復視及共濟失調，可出現輕度跖反射伸性。

(4)腦脊液細胞數增多，蛋白和IgG 水平升高，電生理檢查可見相應的周圍神經或肌肉病變。

3.患者血清和CSF中可檢出五種與本綜合征有關的主要抗體

(1)抗-Hu 抗體(抗神經元抗體)，與副腫瘤性腦脊髓炎有關。

(2)抗-Yo 抗體，是特異性抗小腦Purkinje 細胞抗體(anti-Purkinje cell antibody，APCA)，與副腫瘤性小腦變性和生殖系統或婦科腫瘤有關。

(3)抗-Ri 抗體(抗神經元骨架蛋白抗體)，與副腫瘤性斜視性眼肌陣攣-肌陣攣和乳腺癌相關。

(4)癌症相關性視網膜病(CAR)抗體。

(5)抗電壓門控鈣通道抗體，見於LEMS及僵人綜合征(SMS)患者。前三種抗體具有相當的特異性，可證實癌腫的存在，使醫生針對相關的臟器進行檢查。

Croft 報道1465 例腫瘤患者，6.6%的患者有肢體遠端無力或輕微周圍神經病，結合電生理學檢查發病率更高。小細胞肺癌及卵巢腫瘤患者PNS 病變的發病率較高，2%～5%的小細胞肺癌患者發生Lambert-Eaton 肌無力綜合征，約2/3的Lambert-Eaton 綜合征病人患小細胞肺癌，1/3 的亞急性小腦變性患者患有潛在的肺癌。

副腫瘤綜合征的病因並不十分清楚。以前普遍認為可能由於癌腫分泌某些直接損害神經系統的物質，如激素樣物質(hormone-like substance)和細胞因子(cytokines)。腫瘤產生的激素樣物質可引起高鈣血症、無力以及行為異常。腫瘤產生的異位ACTH 常可造成庫欣綜合征(Cushing’s syndrome)和行為異常。白細胞介素-1 和腫瘤壞死因子可造成肌肉萎縮和無力。更傾向於副腫瘤病變的病因是全身性或潛在的腫瘤導致的自身免疫性反應。

探討發病機制有助於闡明自身免疫病的發病機制及腫瘤免疫學。有關的發病機制有以下假說：

1.抗體介導學說 Wilkinson(1964)描述，伴神經肌肉病的腫瘤患者血清中存在自身抗體，已證實骨髓瘤性多發性神經病、Lambert-Eaton 綜合征等均與抗體介導的免疫反應有關。用副腫瘤抗原免疫動物或被動輸入腫瘤抗體，可複製出與人類副腫瘤病變及臨床表現相同的動物模型。

2.細胞免疫機制 患者的腫瘤組織和CNS 病理切片可發現，血管周圍CD4+T細胞和CD19/20+ B 細胞炎性浸潤，細胞間質中CD8+ T 細胞、單核細胞及巨噬細胞浸潤；抗-Hu 抗體陽性的PNS 患者的外周血淋巴細胞表型，與抗-Hu 抗體陰性的患者及正常對照組比較，CD4+ CD45+ RO+輔助T 淋巴細胞顯著增多，這些細胞可分泌IFN-γ，提示發生特異性Th1 輔助細胞亞型反應，Th2 亞型增生不明顯。

3.遺傳因素 特異性HLA-Ⅰ類或Ⅱ類基因產物可遞呈腫瘤抗原，但特異性HLA 單倍型可否引起副腫瘤綜合征還不清楚。人類HLA-B8、HLA-DQ 及HLA-DR 等與自身免疫病的關係密切，但迄今在抗-Hu 自身抗體攜帶者中未發現特異性HLA血清型。PNS 與遺傳因素的相關性尚需研究證實。

診斷：副腫瘤綜合征主要依據患者的臨床表現及相關的抗體檢查，未發現原發性腫瘤前易誤診，臨床遇到持續神經系統癥狀的患者難以解釋時應疑診PNS，神經科醫生對本綜合征的警惕性尤為重要。

某些PNS 患者有特徵性表現，如PCD、POM 及Lambert-Eaton 綜合征等常提示與腫瘤有關，如系統檢查未發現癌腫，需定期複查。腦脊液及電生理檢查有助於診斷，血清或CSF 特異性自身抗體可確診PNS 和提示潛在的腫瘤性質。

1.血清和CSF 免疫學檢查。

2.血尿便常規檢查。

其他輔助檢查：

1.神經系統CT、MRI檢查。

2.神經肌肉電生理學檢查。

注意與神經系統原發性疾病鑒別。

PNS 尚無特效療法，可試用血漿置換、維生素類藥物、皮質類固醇及免疫抑製劑等，療效未證實。有些患者治療原發腫瘤后PNS 癥狀明顯緩解。該綜合征早期診治可使部分患者的癥狀緩解，及早發現潛在的腫瘤早期治療，可以提高患者的生命質量和延長壽命。

副腫瘤綜合征可影響到體內的許多組織和器官，造成相應的臨床表現，如關節炎、皮疹、內分泌功能紊亂等。

預后：與導致本綜合征的全身腫瘤預后相關，也與神經系統損害部位及範圍相關。預后各不相同。

預防：早期發現，早期治療。

中樞神經系統副腫瘤綜合征的發生率比較低，較HL_v′?_?@Z_轉移瘤少見，約為1%～2%。各種副腫瘤綜合征的發病率不明，主要由於PNS 癥狀多出現於發現腫瘤之前，有些患者僅有輕微癥狀或無癥狀，電生理學等輔助檢查才發現異常。

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