利拉魯肽

● 通用名：利拉魯肽

● 商品名：諾和力

● 英文名稱：Liraglutide

● 利拉魯肽是胰高血糖素樣肽（GLP-1）類似物。臨床主要用於成人2型糖尿病患者控制血糖。

● 藥物警戒：2019年6月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息：在胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）與胰島素聯合使用治療2型糖尿病患者過程中，當聯用的胰島素劑量迅速降低或停葯時，可能導致糖尿病酮症酸中毒風險。GLP-1受體激動劑並非胰島素替代藥品，胰島素的任何減量應採用階梯方式，並謹慎自我監測血糖。胰島素突然停葯或減量可導致血糖控制不良，並伴隨糖尿病酮症酸中毒風險。

● 利拉魯肽用於成人2型糖尿病患者控制血糖。

● 利拉魯肽可用於單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者。

● 利拉魯肽可與二甲雙胍或磺脲類藥物聯合應用。

● 利拉魯肽臨床主要使用注射液。不同廠家的製劑因製作工藝不同，其藥物效果和不良反應可能也不一樣。具體如何選擇請諮詢醫生。

● 利拉魯肽注射液：18毫克/3毫升。

● 對利拉魯肽活性成分及輔料過敏的患者禁用。

● 對1型糖尿病或用於治療糖尿病酮症酸中毒患者禁用。

● 妊娠期婦女禁用。

● 哺乳期婦女禁用。

● 有甲狀腺髓樣癌既往史或家族史患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合征患者禁用

● 終末期腎病患者在內的重度腎功能不全患者，需謹慎使用。

● 輕、中、重度肝功能損害患者慎用。

● 需要口服快速起效藥物的患者慎用。

● 兒童用藥的安全性及有效性尚未確立，應慎用。

● 有胰腺炎病史的患者慎用。

● 心力衰竭者慎用

● 炎症性腸病和糖尿病性胃輕癱患者慎用

● 利拉魯肽與一些藥物可以相互作用、相互影響。如果你正在使用其他藥物，使用利拉魯肽前請務必告知醫生，並諮詢醫生是否能用藥，如何用藥。

● 藥物是有不良反應的。但也不要因害怕不良反應而拒絕用藥。你可以仔細閱讀藥物說明書或者諮詢醫生，了解利拉魯肽的藥物不良反應，做好一定的心理準備。

● 利拉魯肽為處方葯，必須由醫生根據病情開處方拿葯，並遵醫囑用藥，包括用法、用量、用藥時間等。不得擅自按照藥物說明書自行用藥。

● 注射劑應在醫院由護士操作完成，不要自行在家使用。

● 開始劑量為每天0.6毫克。至少1周后，劑量增加至1.2毫克。預計某些患者在將劑量從1.2毫克增加至1.8毫克時可以獲益，根據臨床情況，為了進一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1.8毫克。推薦一日劑量不超過1.8毫克。

● 不推薦用於18歲以下兒童和青少年。

● 老年人不需要根據年齡調整劑量，在年齡≥75歲患者中的治療經驗有限。

● 可用於與二甲雙胍聯合治療，而不必改變二甲雙胍的劑量。

● 可用於與磺脲類藥物聯合治療。當利拉魯肽與磺脲類藥物合用時，應當考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風險。

● 利拉魯肽一日注射1次，可在任意時間注射，不必根據進餐時間給葯。利拉魯肽經皮下注射給葯，注射部位可選擇腹部、大腿或者上臂。在改變注射部位和時間時不必進行劑量調整。然而，每天同一時間注射，應該選擇每天最為方便的時間。不能靜脈或肌內注射。

● 調整利拉魯肽的劑量時，不必進行自我血糖監測。但當利拉魯肽與磺脲類藥物聯合治療而調整磺脲類藥物的劑量時，可能需要進行自我血糖監測。肝功能不全的患者不必進行劑量調整。

● 不能用於1型糖尿病患者。

● 不能用於治療糖尿病酮症酸中毒。

● 不能用於有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發性內分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。

● 炎症性腸病和糖尿病性胃輕癱患者，應慎用。

● 使用其他GLP-1類似物與發生胰腺炎風險有關。告知患者急性胰腺炎的特徵性癥狀，包括持續、嚴重的腹痛。如果懷疑發生了胰腺炎，應該停用利拉魯肽和其他潛在的可疑藥物。

● 告知患者在駕駛和操作機械時預防低血糖發生，特別是與磺脲類藥物合用時。

● 接受利拉魯肽聯合磺脲類藥物治療的患者發生低血糖的風險可能增加。減少磺脲類藥物的劑量可以降低低血糖的風險。

● 藥物是有不良反應的。如果不良反應較大，應立即停葯，就醫。醫生會根據不良反應的輕重以決定是否繼續用藥，還是換用其他藥物。

● 嚴重噁心、嘔吐。

● 利拉魯肽藥品應該在2～8℃條件下保存，不可冷凍。

● 不要將該藥物分享給與你有相同癥狀的人使用。

● 藥物要遠離兒童。

● 利拉魯肽不良反應主要包括：

● 噁心、嘔吐。

● 腹瀉/便秘。

● 頭暈。

● 頭痛。

● 消化不良、腹痛低血糖、厭食、食慾下降等。

● 其他不良反應請仔細閱讀藥品說明書。

● 有些藥物可能與利拉魯肽相互作用，包括處方葯、非處方葯、疫苗、維生素、草藥等。這些藥物與利拉魯肽一起使用前請諮詢醫生。

● 利拉魯肽不會改變撲熱息痛單次給葯1000毫克之後的總體暴露。撲熱息痛的峰濃度（Cmax）降低了31%，而達峰時間（tmax）中位數延遲了15分鐘。與撲熱息痛聯用時不需要進行劑量調整。

● 阿托伐他汀單次給葯40毫克，對利拉魯肽的暴露量沒有產生具有臨床意義的改變。與阿托伐他汀合用時，不必進行劑量調整。在利拉魯肽的作用下，阿托伐他汀的Cmax降低38%，而中位達峰時間從1小時延長至3小時。

● 會改變灰黃黴素單次給葯500毫克之後的總體暴露量。灰黃黴素的Cmax增加37%。灰黃黴素和其他低溶解度和高滲透性的藥物與利拉魯肽合用均不必進行劑量調整。

● 單次給予口服避孕藥之後，利拉魯肽分別使乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的峰濃度降低12%和13%。兩種成分的達峰時間皆延長1.5小時。對炔雌醇或左炔諾孕酮的總體暴露量沒有產生具有臨床意義的影響。因此，不會影響口服避孕藥的避孕效果。

● 接受華法林治療的患者，接受利拉魯肽治療后，時刻進行INR（國際標準化比值）監測。

● 單次給予賴諾普利20毫克或地高辛1毫克，賴諾普利和地高辛的AUC分別降低了15%和16%，Cmax分別降低了27%和31%。利拉魯肽使賴諾普利的達峰時間從6小時延長至8小時，而地高辛的達峰時間從1小時延長至1.5小時。根據上述結果，不需要對賴諾普利或地高辛的劑量進行調整。

● 妊娠期婦女及哺乳期婦女禁用利拉魯肽。

● 藥物必須合理使用，避免濫用。處方葯應該由醫生開具，非處方葯應該仔細閱讀藥物說明書。

● 利拉魯肽是處方葯，必須由醫生根據你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你不合理使用藥物風險：浪費藥物資源，貽誤病情，產生耐葯，嚴重藥物不良反應。

● 利拉魯肽需要遵照醫生處方足量、足療程應用。病情完全控制前你的癥狀可能會有所減輕，但不要輕易減量、停葯，以免形成耐葯、病情反覆或者再次加重。

● [1] 國家藥典委員會。中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學葯和生物製品卷.2015年版。北京：中國醫藥科技出版社，2017.

● [2] 國家藥典委員會。中華人民共和國藥典.2015年版. 北京：中國醫藥科技出版社，2015.

● [3] 陳新謙，金有豫，湯光。新編藥物學。第17版。北京：人民衛生出版社，2014.

● [4] 熊方武，余傳隆，白秋江，等。中國臨床藥物大辭典：化學葯卷。北京：中國醫藥科技出版社，2018.

● [5] https://www.drugs.com.

2009年7月，在歐盟上市。

2010年1月，在日本上市。

2010年1月25日，美國食品與藥物管理局（FDA）批准利拉魯肽在美國上市。

2011年4月13日，獲國家食品藥品監督管理局批准，用於治療成人2型糖尿病。

2011年10月9日，正式在中國上市。

活性成份：利拉魯肽（通過基因重組技術，利用酵母生產的人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物）。

化學名稱：Arg34Lys26- （N-ε-（γ-Glu（N-α-十六醯基）））-GLP-1[7-37]

化學結構式：

分子式：C172H265N43O51

分子量：3751. 20 Da

其他成份：二水合磷酸氫二鈉、丙二醇、鹽酸和/或氫氧化鈉（僅作為pH調節劑）、苯酚和注射用水。

本品為無色或幾乎無色的澄明等滲液；pH=8. 15。

本品用於成人2型糖尿病患者控制血糖。

腎功能損害：輕度腎功能損害的患者不需要進行劑量調整。在中度腎功能損害患者中的治療經驗有限。目前不推薦本品用於包括終末期腎病患者在內的重度腎功能損害患者（見葯代動力學）。

肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經驗有限，因此不推薦本品用於輕、中、重度肝功能損害

患者（見葯代動力學）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

目前尚無本品用於妊娠婦女的充分數據。

動物研究已經表明本品具有生殖毒性（見臨床前安全性數據）。

本品對人類的潛在風險尚不清楚。本品不得在妊娠期間使用，此時推薦使用胰島素。如果患者在治療期間計劃懷孕或已經懷孕，應停止本品治療。

哺乳

利拉魯肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。動物研究已經表明，利拉魯肽及其結構上緊密相關的代謝產物在乳汁中出現的比例很低。由於缺少相關經驗，本品不得在哺乳期內使用。

兒童用藥

由於缺乏相關數據，不推薦本品用於18歲以下兒童和青少年。

老年用藥

根據一項在健康受試者中進行的葯代動力學研究，以及對患者（18至80歲）的群體葯代動力學數據分析的結果，年齡不會對利拉魯肽的葯代動力學產生與臨床相關的影響。因此，不需要根據年齡進行劑量調整。在年齡必75歲患者中的治療經驗有限。

在本品的一項臨床研究中，1例2型糖尿病患者發生了單次皮下注射17. 4mg（最大推薦維持劑量1. 8mg的10倍）的用藥過量事件。藥物過量導致了嚴重噁心和嘔吐，但未發生低血糖。患者恢復並且沒有出現併發症。

如果發生藥物過量，應當根據患者的臨床體征和癥狀採取適當的支持治療。

藥理作用

利拉魯肽是一種GLP-1類似物，與人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以結合併激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-1是一種內源性腸促胰島素激素，能夠促進胰腺β細胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素。與天然GLP-1不同的是，利拉魯肽在人體中的葯代動力學和藥效動力學特點均適合每天一次的給藥方案。皮下注射給葯后，其作用時間延長的機理包括:使吸收減慢的自聯作用;與白蛋白結合;對二肽基肽酶IV （DPP-IV）和中性內肽酶（NEP）具有更高的酶穩定性，從而具有較長的血漿半衰期。

利拉魯肽的活性由其與GLP-1受體間特定的相互作用介導，導致環磷酸腺苷（cAMP）的增加。利拉魯肽能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素的分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰

高糖素的分泌。因此，當血糖升高時，胰島素分泌受到刺激，同時胰高糖素分泌受到抑制。與之相反，在低血糖時利拉魯肽能夠減少胰島素分泌，且不影響胰高糖素的分泌。利拉魯肽的降血糖機理還包括輕微延長胃排空時間。利拉魯肽能夠通過減輕飢餓感和能量攝入降低體重和體脂量。

藥效學效應

利拉魯肽的作用持續時間為24小時，能夠通過降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。

在2型糖尿病患者中，單次給予利拉魯肽可以觀察到胰島素分泌率以葡萄糖濃度依賴的模式增加（圖4）。

圖4 2型糖尿病患者（N=10）單次接受7. 5 ug/kg（約0. 7mg）的利拉魯肽或安慰劑后，在逐級遞

增的葡萄糖輸注期間的平均胰島素分泌率（ISR）與葡萄糖濃度

毒性研究

遺傳毒性:遺傳毒性研究數據顯示，利拉魯肽對人體沒有特殊危害。

生殖毒性:動物研究並未顯示出利拉魯肽會對生育力會產生直接的有害作用，但是在最高劑量下會輕度增加早期胚胎的死亡率。孕中期給予利拉魯肽可以導致母體動物體重下降和胎仔生長減慢，並

伴有意義不明的大鼠肋骨及家兔骨骼變異。大鼠接受利拉魯肚后新生仔鼠的生長減慢，且高劑量組在斷乳期后此效應仍然存在。尚不清楚新生仔鼠生長減慢系因為直接GLP-1效應導致新生仔攝取母

乳量減少，或者因為熱量攝取減少導致母乳產量下降所致。

致癌性:在大鼠和小鼠為期2年的致癌性試驗中觀察到非致死性的甲狀腺C細胞腫瘤。在大鼠中，未觀察到未見不良反應的劑量水平（NOAEL）。猴在接受20個月的給葯后未觀察到這些腫瘤。在嚙

齒類動物中的這些發現系一種非遺傳毒性的、GLP-1受體介導的特定作用所致，嚙齒類動物對該作用尤為敏感。此作用與人體的相關性可能較低，但是不能完全排除。未發現其他與給葯相關的腫瘤。

智能降血糖

諾和力®有別於傳統口服降糖葯和胰島素的優勢首先體現在它的降糖機理上：GLP-1是腸道細胞合成的一種多肽，它能夠根據體內葡萄糖水平的高低“按需”調節胰島素分泌，就像給胰腺裝了個“開關”。當體內血糖過高時，它會將這一開關“打開”，釋放胰島素；而當血糖達到正常範圍時，則“關閉”開關，使血糖停留在平穩的範圍內，將低血糖發生的風險降到最低。

保護β細胞

諾和力®主要優勢還體現在具有保護胰島β細胞功能的作用。β細胞功能的逐漸衰竭是導致糖尿病不斷進展的“罪魁禍首”。現有的口服降糖葯都不具備保護β細胞功能的作用，也就無法阻止糖尿病的進一步發展。在全球40多個國家的4000多名糖尿病患者中進行的LEAD研究證明，諾和力®可以改善β細胞胰島素分泌的數量和質量，因此有可能延緩糖尿病的發展進程。

每天僅需用藥一次

除了在降血糖、減少低血糖事件、保護β細胞功能方面表現優異，諾和力®還能夠降低體重。同時，由於它能夠降低收縮壓，在降低心血管疾病的風險方面也發揮出優勢。這無疑給2型糖尿病患者帶來了意外的“驚喜”。此外，諾和力®提供了最大的治療靈活性，每天只需用藥一次，且可在一天中任何時間給葯，不受用餐時間限制，最大程度的方便了患者用藥。

吸收

利拉魯肽經皮下注射后的吸收比較緩慢，在給葯后8-12小時達到最大濃度。單次皮下注射利拉魯肽0. 6mg之後，利拉魯肽的最大濃度估計值為9. 4nmol/L。在1. 8mg的利拉魯肽劑量水平下，利拉魯肽的平均穩態濃度（AUC1/24）達到約34nmol/L。利拉魯肽的暴露程度隨劑量成比例增加。單次給予利拉魯肽，葯時曲線下面積（（AUC）的個體內變異係數為11%。

利拉魯肽皮下注射后的絕對生物利用度約為55%。

分佈

皮下注射后的表觀分佈容積為11-17L。

利拉魯肽靜靜脈注射后的平均分佈容積為0. 07L/kg。利拉魯肽可與血漿蛋白廣泛結合（>98% ）。

代謝

單次給予健康受試者放射標記的[3H」一利拉魯肽的24小時內，血漿中的主要成分為利拉魯肽原型藥物。檢測到兩種少量血漿代謝產物（分別為總血漿放射性暴露的<=9%和<=5%）。利拉魯肽以一種與

大分子蛋白類似的方式進行代謝，尚無特定器官被確定為主要的消除途徑。

消除

[3H」-利拉魯肽給葯后，在尿液和糞便中沒有檢測到完整的利拉魯肽。所給予的放射性中僅有少部分作為利拉魯肽相關的代謝產物經尿液或糞便排泄（分別是6%和5%）。尿液和糞便中的放射性主要

在前6-8天內排泄，分別對應於三種少量的代謝產物。

利拉魯肽單次皮下注射后的平均清除率約為1. 2L/小時，消除半衰期約為13小時。

特殊人群

性別：對男性及女性患者的群體葯代動力學數據分析結果以及一項在健康受試者中進行的葯代動力學研究結果顯示，性別不會對利拉魯肽的葯代動力學產生具有臨床意義的影響。

種族來源：一項包含白人、黑人、亞洲人和西班牙人受試者的群體葯代動力學分析的結果顯示，種族差異不會對利拉魯肽的葯代動力學產生與臨床相關的影響。

肥胖：群體葯代動力學分析提示，體重指數（BMI）不會對利拉魯肽的葯代動力學產生顯著影響。

肝功能損害：一項單次給葯臨床試驗評價了利拉魯肽在不同程度肝功能損害受試者中的葯代動力學。與健康受試者相比，輕至中度肝功能損害受試者的利拉魯肽暴露降低了13-23%。重度肝功能損害（Child Push評分>9）受試者的利拉魯肽暴露顯著降低（44%）。

腎功能損害：與腎功能正常的受試者相比，腎功能損害受試者的利拉魯肽暴露降低。輕度（肌酐清除率，CrCL 50-80ml/min）、中度（CrCL 30-50ml/min）以及重度（CrCL<30m1/min）腎功能損害和需要透析的終末期腎病受試者的利拉魯肽暴露分別降低了33%, 14%, 27%和28%。

本品應冷藏於2℃-8℃冰箱中（勿接近冰箱的冷凍室）。

不可冷凍。

首次使用后，應在30℃以下貯藏或冷藏在2℃-8℃冰箱中，

蓋上筆帽避光保存。

應當告知患者在每次注射后按照當地的要求丟棄注射針頭，

這可以避免污染、感染和滲漏，同時能確保給葯準確。

本品為可調節劑量、一次性預填充注射筆，由筆型注射器和裝有3ml液體的筆芯組成。筆芯由1型玻璃製成，內有一個活塞（嗅丁基橡膠），並由一個橡膠塞（嗅丁基橡膠/聚異戊二烯橡膠）密封。

筆型注射器由聚烯烴和聚縮醛製成。

每支筆含有3ml溶液，可以進行30次0.6mg，15次1.2mg或10次1. 8mg注射。

包裝規格：每盒1支；每盒2支。

30個月。

進口藥品註冊標準：JS20090155。

丹麥諾和諾德公司

Novo Nordisk A/S