經皮給葯系統

經皮給葯系統（transdermal therapeutic system， TTS）是指在經皮膚給葯后，藥物迅速穿透皮膚，進入血液循環而起

全身治療作用的控釋劑。TTS系統具有超越一般給藥方法的獨特優點，可以不經過肝臟的“首過效應”和胃腸道的破壞，且皮膚間層還有儲存作用。使藥物濃度曲線平緩，避免了“峰谷現象”，提供可預定的和較長的作用時間，維持穩定持久的血葯濃度，毒性和不良反應小，使用方便。

經皮給葯系統以其獨特的優點，成為近年來國內外醫藥工作者的研究熱點，發展迅速。現就有關文獻綜述如下。

研究中的經皮製劑有膏藥、搽劑、塗膜劑、巴布劑、骨架型貼片、膜控型貼片、微乳、脂質體、包合物、前體藥物與低並融物等。

郭立瑋等採用正交實驗設計篩選處方和工藝，研製出馬錢子塗膜劑，並用HPLC法測定了塗膜劑中士的寧和馬錢子鹼的含量。王建新等將如意金黃敬改為如意金黃巴布劑，並進行了透皮吸收實驗研究，認為散劑改為巴布劑后，能明顯提高透皮吸收效果。程宇慧等到將局部麻醉藥利多卡因製成橡膠型壓敏膠粘貼片，對藥物的體外釋放和皮膚透過進行了考察。藥物儲庫基質對藥物的釋放和透皮速率產生主要影響，在此方面的研究亦進展很快。季秉清等探討了硝普鋼透皮給葯的可能性，並製備了骨架型和股型兩種貼膜劑，比較了兩種貼膜的釋葯速率及降壓效果。脂質體作為給葯載體用於透皮吸收製劑很有前途。Bucke等通過在磷膜中摻入PEG4000（聚乙二醇4000）、Tween 80（聚山梨酸80）等物質製備了卡那黴素長循環脂質體，並從分子生物學角度進行了考察，表明兩種脂質體注射后，藥物血中含量高，存留時間長。Schwarz-JS 等採用微乳作為安定透皮給葯載體，研究發現安定的微乳製劑透皮吸收速率最大，可達最佳治療穩態濃度，做乳的油滴大小和種類影響藥物的透皮吸收速率。崔東賢等進行了中藥冰片，水楊酸低並融物透皮吸收的研究，表明低共融物透皮吸收速率比單純冰片增加8.5倍，比單純冰片與水楊酸混合物增加3.5倍，為促進藥物透皮吸收又提供了一種新途徑。

Barry提出的脂質蛋白分配理論被廣泛接受。這一理論認為促透視制可能是在於增加了藥物、共滲透促進劑、共溶劑分配進入角質層；破壞高度有序的角質層結構，增加角質層脂質的流動性；與角質層內蛋白質相互作用；張志平等用掃描電鏡觀察在薄荷腦作用下。胎兒皮膚表面皺褶增多，角質層局部斷裂脫屑，表皮細胞間隙加寬，毛囊口擴展。提示其作用與改變皮膚表皮結構密切相關。陳國神等採用差示掃描量熱計（DSC）分析結果，揭示了月掛氮唑酮促透機制是瓦解了角質層的雙分子脂質層的緊密結構，破壞了有序疊集排列，導致結構鬆散，流度增加，從而使藥物分子易於轉運。翟光喜等通過掃描電鏡和體外透皮吸收實驗證實了低分子肝素脂質體噴膠透皮吸收機製為對角質層的脂質發生作用，改變了角質層的超微結構，提高了角質層的通透性。Chien YW等研究了離子電導入法的促透機制，說明在離子電導人情況下，電壓改變了皮膚成分的分子排列，形成人為孔道，水分子和離子在孔道中流動，導致肽類和蛋白質分子滲透增加。Naik 等研究了油酸的促透機制，主要是脂質液化和脂質分離。

隨著TTS製劑的廣泛應用，關於其藥物代謝動力學的研究也日益深入。目前研究較多的是用體外皮膚法測定藥物的透皮速率，而較全面地研究藥物代謝動力學的論文不多，有待加強。

雷亞鋒等採用同位素示蹤法進行了跌打膏的體內透皮實驗，3h后，士的寧在大鼠體內血葯濃度即達穩定值範圍，100 h內血葯濃度維持在45- 49.2μg/ml。阮麗萍等研究了硝苯啶骨架型貼膜劑經皮吸收的可行性，表明硝苯啶以零級動力學方式滲透皮膚，從葯庫基質中的釋放符合t1/2型釋放過程，釋放速度常數為68.91μg/ml2·t1/2。健康受試者用貼膜劑1.5h后達穩態血葯濃度（css＝ 40.85ng/ml），並在24.5 h內保持有效血葯濃度（10～100 ng/ml）。張奇等對青龍貼與青龍湯進行比較，認為青龍貼的吸收和消除都較青龍湯緩慢而持久，生物利用度是湯劑的兩倍。對睾酮-TTS的健康人體藥物代謝動力學研究表明，睾酮-TTS應用后，人體內源性睾酮分泌受到抑制，但4h后可在體內達最高血葯濃度。

促滲方法分為化學方法與物理方法。化學方法主要是各種促滲劑的開發研究，研究文獻較多，內容亦較廣泛。促滲劑可分為親脂性溶酶類、表面活性劑類、二組分及多組分系統類。常用的有氮酮、亞油酸、尿素、α-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基亞碸等。中藥促修劑有冰片、薄荷醇、樟腦、薄荷腦等。還有新開發的促透劑N，N-二甲氨基異丙酸十二烷酯（DDAIP）和N，N－二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）。物理方法有經皮離子導入法、超聲導入法、激光促透法、電致孔法、電滲法等。近年來，出現了促透劑與物理促透方法聯用的探討。

Cooper等在水楊酸透皮研究中發現，油酸與丙二醇合用能明顯提高藥物的透皮通透性。常用的二組分系統硬脂酸-丙二醇、Azone-丙二醇、油酸- Azone中，當油酸與Azone比例為7：3時有最佳的透皮促進作用。Nakamura等採用親脂性化學促進劑系統以促進延胡索酸酮替芬的透皮吸收，認為三元系統L-乳酸-乙醇-肉豆蔻酸異丙酯（3：10：87）具有較顯著的促透作用。在含乙醇或L-乳酸、乙醇的油性系統中，促透作用強度是肉豆蔻酸異丙酯＞油酸乙酯＞已二酸二異丁酯＞油酸。Oh SY等研究齊多夫定（AZT）的透皮吸收發現，採用離子導人法的同時利用丙二醇-油酸促透劑系統，能增加藥物的透皮通量達50倍。Johnson等考察了一系列促透劑及與超聲導人法同時使用時對模型藥物皮質疏等的促送作用，結果表明以亞油酸飽和的500 ml/L乙醇溶液為促透劑同時使用治療用超聲可增加透皮通量達13000倍。

透皮促滲劑今後的研究方向在於發掘天然透皮促滲劑，合成和篩選新型促透劑，將促透劑與其他促透方法合理聯用，採用新的檢測技術和分析技術、實驗方法以闡明促透劑的構效關係、作用機制和葯動學、毒理學評價。

經皮給葯系統的研究方法可分為體外滲透實驗和體內滲透實驗。體外滲透實驗常用動物皮膚和人工合成膜。動物皮膚與人皮在理化性質、結構組成上都有許多相似之處，其生物相關性好，更為常用。體內滲透實驗主要是組織體液分析、皮膚表面回收、生物物理測試及生理、藥理學反應。實驗方法有體外擴散地法、體外釋放度法、剩餘量測定法、放射性同位素示蹤法。一些先進技術也應用於此研究中，如差示掃描量熱法（DSC）、電子自旋共振法（ESR）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、激光拉曼光譜法及 X-射線衍射分析法（XRS）等。

張志燕等模擬皮膚類脂成分製備類脂液晶，採用偏振光顯微鏡、DSC、XRS及折射率等方法，研究桉葉油與類脂液晶之間的相互作用，同時還製備了類脂液晶以替代皮膚進行研究。沈子龍等用同位素示蹤法研究了雷公藤巴布劑的透皮速率及輔料對其的影響。

隨著經皮給葯系統的不斷發展，使對促滲機制的研究向分子水平邁進；實驗方法更多更精密；藥物代謝動力學方面的研究也在不斷深入；促滲劑及促滲方法的研究開發更廣更深，這就使得更多更好的經皮給葯製劑被開發出來。