前體藥物

前葯是一種很有用的藥物設計方法，廣泛應用於多種藥物分子的給葯途徑和劑型設計中。要做到合理的前葯設計，認真分析原葯的性質和屏障本身的識別體系是非常重要的。目前，臨床上前葯不僅用來改善藥物的親脂性增加其跨膜滲透能力，也逐漸被用來改善藥物的水溶性，在腫瘤治療方面的前葯還有很大的發展空間。

總之，前葯策略已經成為藥物設計和給藥方法中不可或缺的一部分，越來越多的前葯及其相關專利被批准就說明了這一點。希望在藥物研發過程中，越來越多的合理的前藥方案得到應用，相信包括藥物化學家、藥劑學家、葯代動力學家在內的多學科研究人員聯合起來將開發出藥物性質更好的前葯藥物。

前葯目的主要在於提高藥物生物利用度，增加藥物穩定性，減小毒副作用，促使藥物長效化等。隨著科技的不斷發展，前葯設計在新葯研究中越來越受到人們的重視，它在現有藥物的基礎上進行結構修飾，相對風險性較小，投資少，見效快，非常適合我國藥品研發的實際。

1.改善葯代動力學性質

1.1抗腫瘤藥物依託泊苷其水溶性磷酸酯前葯在體內經內源性磷酸酶作用轉化為原葯，生物利用度可由原葯的0.04%提高到50%。

1.2安瑞那韋的磷酸酯前葯夫沙那韋，該葯具有高水溶性和固態穩定性。將該前葯製成鈣鹽片劑溶解度顯著提高(100mg/mL)，口服后，提高了生物利用度，降低用藥量，減輕了患者的用藥負擔。

1.3蛋白酶抑製劑如沙奎那韋，印地那韋，分別製成前葯。在體內通過細胞內酶的水解作用在細胞內釋放出原葯，從而提高了蛋白酶抑製劑對血腦屏障的滲透率和生物利用度。

2.改善溶解性

2.1考布他汀的甘氨酸氨基甲酸酯前葯，溶解度提高到5．0mg/mL。

2.2左旋多巴的乙酯的水溶性得到很大提高，臨床實驗表明口服左旋多巴乙酯的溶液起效快。

2.3喜樹鹼的水溶性前葯伊立替康。伊立替康本身沒有抗癌活性，主要在肝臟經酯鍵斷裂代謝成7-乙基-10-羥基喜樹鹼而起作用，具有水溶性好，抗癌譜廣等特點。

3.消除不適宜的製劑性質

3.1藥物不適宜的製劑性質常常影響患者的口服用藥。將克林黴素製成克林黴素磷酸酯(clindamycinphosphate)，可增加其水溶性，通過靜脈注射或肌內注射途徑給葯。在血液中鹼性磷酸酯酶作用下很快水解為克林黴素，避免了口服用藥引起的味道不適和胃腸道反應。

3.2甘油酯前葯有利於減輕口服抗炎葯對胃腸道的刺激

4.延長藥物作用時間

4.1前葯也能用來延長藥物作用時間，例如，氟奮乃靜的癸酸酯前葯注射24h一72h后開始起作用，可持續作用1—8周，平均作用時間3—4周。

4.2平喘葯叔丁基去甲腎上腺素前體藥物雙甲苯喘啶口服后，主要貯存於肺部並緩慢水解為母體藥物，作用持久，平喘強度為異丙腎上腺素的2倍，對心率、血壓的影響僅為其1/13。

5.降低藥物的毒副作用

5.1非甾體抗炎葯布洛芬前葯的抗炎活性最好且優於布洛芬。

5.2降壓藥ACE酶抑製劑琉甲丙脯酸(卡托普利)，設計得前葯阿拉普利，其副作用基本消失，而降壓作用10倍於卡托普利，成為一長效抗高血壓藥物。

5.3常用抗癌藥氟尿嘧啶，做成前葯呋氟尿嘧啶后，可口服給葯，tl/2達5小時，毒性僅為原葯的1/4—1/7。

6.提高作用部位的特異性

6.1氟尿嘧啶前葯中，卡培他濱極易溶於水，吸收入腸後由胸苷磷酸化酶轉化為活性藥物氟尿嘧啶，使全身毒性降低。對於直腸癌患者來說，服用前葯，活性原葯在癌組織與血漿中的含量比為21.4，在正常組織與血漿中的含量比為8.89。

6.2酶類前葯是利用組織中特異的或高表達的酶來活化前葯實現靶向的一類前葯。

7.高分子作為藥物載體

7.1與傳統小分子載體前葯相比，高分子載體前葯是指將小分子藥物與高分子載體共價連接，使共價鍵在體液水解、酶解等作用下逐步斷裂，釋放出具有治療作用的原葯，從而改變藥物原有的葯代動力學特徵。

7.2高分子聚合物聚乙二醇在負載抗癌有機小分子藥物方面也有所研究。紫杉醇前葯提高紫杉醇水溶性。

理論上，在設計一個合理的前葯分子時，一定要清楚前葯可能會改變藥物原來的組織分佈、功效和毒性。設計前葯分子結構時，要仔細考慮以下幾個重要因素：

母體藥物:哪些官能團可以被進行修飾。

修飾基團:引入的修飾基團應該是安全的，且在體內能被快速清除。修飾基團的選擇還應該考慮病情、用藥劑量及療程。

原葯和前葯:應該充分了解它們的吸收、分佈、代謝、排泄及葯代動力學特徵。

分解副產物:它們會影響原葯化學和物理學方面的穩定性，還會生成新的分解副產物。

在前葯設計中常用的官能團有:羧基、羥基、氨基、磷酸鹽/磷酸酯、羰基等。前葯通常由這些官能團的修飾產生，包括酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、醯胺、磷酸酯和肟。其他一些不常用的官能團在前葯設計中也可能用到，例如，因為巰基能發生和羥基類似的反應，人們很容易想到引入硫醚、硫脂等修飾基團，另外由胺可以衍生出亞胺、N-曼尼希鹼。

1.羧基、羥基、巰基官能團的酯類前葯

成酯是前葯設計中最常用的修飾手段。已上市的前葯中，大約49%是由酶的水解產生活性的。酯類前葯常用來掩蔽水溶性藥物中的羧酸、磷酸等帶電荷基團，從而增加原葯的脂溶性，提高它們的被動膜滲透性。

酯類前葯的合成通常很方便，當酯類前葯進入人體以後，血液、肝臟及其他組織器官中普遍存在的酯酶可以將酯鍵水解。這些酯酶包括羧酸酯酶、乙醯膽鹼酯酶、丁醯膽鹼酯酶、對氧磷醯酯酶和芳基酯酶等。如用於注射的納布啡(nalbuphine)二酯類前葯，由於試驗的物種不同，磷酸酯酶也有顯著的差異，很難預測其前葯的葯代動力學分佈，這也是酯類前葯面臨的一個重大問題。臨床使用的血管緊張素轉換酶抑製劑的幾個烷基和芳基酯類前葯是酯類前葯最成功的例子。但由於簡單的烷基酯在人體血液中的生物轉化相對較慢且不完全，常使得這些前葯的生物利用度比預期的要低。

2.羥基和氨基的磷酸酯類前葯

水溶性差的藥物的羥基和氨基常被設計成磷酸酯/磷酸鹽，以提高其水溶性，更適於口服或注射給葯。磷酸酯/磷酸鹽類前葯在小腸刷狀緣或肝臟的磷酸酯酶作用下能很快發生生物轉化生成原葯，和羧酸酯類前葯不同，磷酸酯/磷酸鹽類前葯的鹼性磷酸酯酶試驗顯示，磷酸酯/磷酸鹽類前葯在不同的試驗物種中的水解速率相近。目前為止，還沒有關於磷酸酯/磷酸鹽類前葯由於物種差異而導致人體葯代動力學表現不佳的文獻報道。磷酸酯/磷酸鹽類前藥用於注射給葯有很多成功的例子，但在開發階段遇到的一些問題，使得口服給葯的磷酸酯/磷酸鹽類前葯只有少數幾個上市。這些問題包括磷酸鹽類前葯較難發生酶性生物轉化;由於原葯不是水溶性的形式，前葯在腸腔分解時會導致原葯沉澱析出，這最終會導致藥物的吸收度降低;乳製品或抗酸葯中存在的鈣，會導致藥物的生物利用度下降。

3.羧基、羥基及氨基的碳酸酯和氨基甲酸酯類前葯

羧基、羥基及氨基的碳酸酯和氨基甲酸酯類前葯不同於羰基兩端連有氧或氮的酯。它們與相應的羧酸酯相比，對酶的穩定性更好，但比醯胺類化合物更易水解。碳酸酯是羧酸和醇的衍生物，氨基甲酸酯是羧酸和胺的衍生物。

4.羧酸和胺的醯胺類前葯

它在體內對酶的穩定性相對較高，從而限制了它在前葯設計中的應用，醯胺鍵可以被體內廣泛存在的羧酸酯酶、肽酶和蛋白酶水解，常用於合成特定的腸內吸收轉運體的作用底物來改善口服吸收。

5.酮、脒及胍的肟類前葯

肟(如酮肟、脒肟、胍肟)是酮、脒及胍類化合物的衍生物，為缺少羥基、氨基或羧基的分子提供了被修飾的機會。肟可以被微粒體細胞色素P450(CYP)酶系水解。強鹼性的脒肟和胍肟也常被用於增強藥物的膜滲透性和改善吸收。

前葯有兩大類：一類是載體前體藥物，簡稱載體前葯；另一類是生物前體藥物。

載體前葯

載體前體藥物是指具有活性的化合物與其運輸作用的載體通過共價鍵結合，在體內通過簡單的水解作用卸掉載體，由活性化合物發揮藥理作用。載體前體藥物與母體化合物相比往往活性微弱或無活性。對於載體的結構，多是親脂性，要求對生物體無害，且能及時釋放活性化合物。市場上口服青霉素類藥物往往採用載體前葯的方式來提高生物利用度。

生物前葯

生物前體藥物不同於載體前體藥物，活性物質不用與載體暫時性結合，而是通過自身分子結構的改變來發揮作用。生物前體藥物本身沒有活性，有活性的是其在生物體內的代謝物，這樣避免了代謝反應使化合物失活，反而利用生物體內的代謝生成活性化合物。一些非甾體抗炎葯（如舒林酸sulindac）就是基於這樣的思路設計的。

二者區別如下：

前葯的特徵一般包括三個方面：

1.前葯應無活性或活性低於原葯。

2.原葯與載體一般以共價鍵連接，但到體內可裂變形成原葯，此過程可以是簡單的酸、鹼水解過程或酶促轉化過程。

3.一般希望前葯在體內產生原葯的速率應是快速的，以保障原葯在靶位有足夠的藥物濃度；但當修飾原葯的目的是為了延長作用時間時，則可設計代謝速度緩慢的前葯。

1958年，Albert在英國自然雜誌上發表文章提出了前體藥物的概念。目前已經在神經系統藥物，抗腫瘤系統藥物和抗病毒藥物有著很大的作用。