生物製造工程

“21世紀製造業挑戰展望委員會”主席J．Bollinger博士於1998年提出了生物製造的概念。中國 學者也於2000年提到了生物製造。可見生物製造的概念早已備受關注。然而，由於概念的定義和內涵不夠清晰，對於製造業的發展沒有起到太多的指導作用。真正意義上的生物製造工程的概念是隨著製造業尤其是快速原型技術在生物醫學中應用的日漸深入，而逐漸明確起來。

從生命的機械觀這樣一個樸素、明確而簡單的概念出發，生物製造可以描述為“所有生命現象均可用物理和化學的辭彙來解釋”。而其哲學理念上可以從“生命完全只是物理化學的產物”這個角度出發，描述為：任何複雜的生命現象都可以用物理、化學的理論和方法在人工條件下再現，組織和器官是可以人工製造的。但是需要明確的是生物體製造不是製造生命，它並不涉及生命起源的問題，而是用有活性的單元和有生命的單元去“組裝”成具有實用功能的組織、器官和仿生產品。

體外再造具有一定生理生化功能的人體組織器官，達到修復或重建病損組織器官，是人類有史以來便具有的一個夢想，也是生物製造工程的長遠目標。經過許多科學家努力，人造器官由最早的機械性的，演變到後來的半機械性半生物性，再發展到今天製造完全類似於天然器官的全生物型人造組織器官。

現階段，研究人員還沒有掌握自然界那樣極精湛的技能。複製人體器官需要循序漸進，首先從單一組織入手，經過複雜組織，功能性組織，向部分和全部器官推進。目前，已在前幾個階段取得突破性的研究進展。不降解非生物相容的生物醫學模型的應用已進入臨床應用階段，例如中國北京時代天使生物技術公司的牙隱型校正器現在已經開始大規模生產與應用

顱骨、骨盆、頜面修復用的生醫物理模型應用已經十分普遍；用於複雜骨外科(如車禍、戰傷等)手術的原位物理模型逐漸成為骨外科醫生的不可缺少的參考模型和手術預演器械。植入人體內的生物相容性良好、非降解支架和假體的個性化製造已是比較成熟的技術。如金屬(或非金屬)假肢以及它們與活體的界面進一步活性化的應用正在逐漸推廣。這些都從生物製造的發展中受益，並已形成一個以生物製造為核心的技術研究與產品開發方向。

採用生物可降解、生物相容性好的生物材料的組織工程支架的研究和製造正在廣泛地開展。目前，結構性組織工程已經取得了相當的成果。結構性組織是指皮膚、骨、軟骨、肌肉和肌腱等一類細胞較為單一，結構相對簡單的組織，其構建已取得很大進展。現階段國內外都在大力發展建設結構組織工程。從上世紀90年代起，我國就在“973”、“863”、國家自然科學基金等重大國家計劃中進行了重點支持，目前已在國際上佔有一席之地。早在1994年。上海第二醫科大學就成功地在裸鼠背培育出入耳廓樣軟骨，在國際上引起了強烈反響。上海組織工程研究與開發中心還成功地實施數起皮膚和骨骼修復手術。清華大學和第四軍醫大學全軍骨科研究所及中國科學院化學研究所合作，開展快速成形組織工程的研究，在骨、軟骨等組織工程中取得了良好的效果。

在全功能內臟器官方面，由於其結構複雜，涉及細胞種類數量眾多，細胞和組織的調控及再生機理尚不很明確，血管網的構建尚未很好解決，如何在體外實現人工製造並獲得類似天然器官功能的表達，其機理還待繼續研究和闡明。血管重建在複雜器官的體外構建中具有十分重要的意義。國內外都進行了各種途徑的嘗試，並有部分產品面市，但如何應用於器官重建，還有很長一段路需要走。國內以清華大學的研究為例，研發了多分支、多層結構血管支架的RP溶芯．沉積成形技術。國內外針對各種內臟器官的修復和構建，已進行了近二十年的研究，取得卓有成效的進展。近年來，具有一致跳動性類似心肌組織功能的組織工程 心肌片或心肌條已被成功構造。代表性工作有以色列特拉維夫大學，美國哈佛大學和麻省理工學院，德國埃爾蘭根一紐倫堡大學，以及13本東京女子醫科大學。國內軍事醫學科學院，清華大學生物製造工程中心等。這些結果，為大尺度結構心肌組織的缺損修復帶來了希望，也為藥物篩選、心臟電生理的研究提供了方便。

隨著製造技術特別是光鉗等微操控技術的發展，已經實現了對單個大分子或者單個細胞的操作，利用光鉗等微操控技術，可以將生物分子和細胞按照人們的規劃設計排列起來，形成一定的細胞集合體。同時分子生物學和細胞生物學已經取得的成就從理論到實驗技術為“生物製造”奠定了初步基礎，對來源不同的細胞（植物細胞、動物細胞或細菌）或性質不同的細胞（如未分化的胚胎幹細胞、成體幹細胞、已分化的組織細胞、原代細胞、傳代細胞、腫瘤細胞以及各種細胞系等）的培養已積累豐富經驗，現代細胞生物學的發展也為生物製造提供了生物學原理的支持。綜合這些有利條件，在本世紀，生物製造工程將會得到蓬勃的發展，國外已經預言十年以後生物製造產業將超過信息產業。

但同時生物製造工程也遇到很多困難，特別是細胞組裝對細胞生物學與細胞工程學提出了嚴峻的挑戰：需要大量的單細胞或細胞集合體(細胞簇)；通常培養的細胞都是在培養板或培養瓶內培養的，細胞黏附在培養板或者培養瓶壁上方能生長(即所謂的平面培養)，細胞培養后的形態是不對稱的；同時生物製造需要的細胞不希望存在“平面培養”細胞的這種特異性，希望能夠較長時間保持細胞或者細胞簇的性狀。細胞組裝前的預處理也面臨一些問題：如何將所要裝配的特定種類的細胞與適當的細胞外基質、培養基中的營養成分、某些生物識別分子等一起固定化成為特定形狀的、可進行組裝操作的“單元”。如何將培養的細胞與適當的細胞外基質分子、營養分子、粘附分子等混合成為“單元”，這種“單元”不僅要滿足細胞生存和發揮功能的需要，而且要具有特殊的固化特性，即在成形前保持流動態，在噴到目標部位后迅速凝固為凝膠態或液晶態。組裝后的細胞之間也存在相容性問題和裝配后細胞的新陳代謝及穩定性問題。

解決這些關鍵問題，生物製造工程將會得到大規模的實際應用，如同信息產業革命一樣，生物製造工程必將對現代社會帶來巨大、深刻的變化。