分子病

任何一種病因可以追溯到由於一種單一分子（通常是某種蛋白質）的非正常結構或數量而引起的疾病。

分子病這一名詞是1949年美國化學家L．C鮑林在研究鐮形細胞貧血症時提出的，他發現患者的異常血紅蛋白β鏈N端的第6位的谷氨酸被纈氨酸所替代並把它稱為血紅蛋白S（HbS）。迄今已發現的血紅蛋白異常達300多種，包括由於血紅蛋白分子結構異常導致的異常血紅蛋白病和血紅蛋白肽鏈合成速率異常導致的血紅蛋白病如地中海貧血。

分子病除了血紅蛋白病以外，還有各種血漿白蛋白異常、球蛋白異常、脂蛋白異常、銅藍蛋白異常、轉鐵蛋白異常、補體異常、受體蛋白異常等。

目前已能應用遺傳工程的方法作血紅蛋白病等分子病的產前診斷（見重組DNA技術）。例如α-地中海貧血（巴特氏胎兒水腫綜合征）是由4個α結構基因全部缺失引起的。通過分析羊水中胎兒脫屑細胞的DNA分子是否存在α珠蛋白基因即可診斷本病。分析時先提取人類α珠蛋白信使核糖核酸（mRNA），用反向轉錄酶製備互補DNA（cDNA），再將cDNA用32P標記，然後與從羊水細胞中分離獲得的DNA進行分子雜交，再用放射自顯影的吸印法來檢查，即可判定是否有珠蛋白基因存在。

在某些情況下，限制性核酸內切酶的方法更為優越。由於基因突變可以造成某種限制酶切點的喪失或新切點的出現。在這種情況下，用同一種限制酶處理正常的和發生突變的基因就會出現長短不相同的DNA片段。例如用限制酶HpaI切割正常人的DNA，切點是在距β珠蛋白基因3′端5000個核苷酸處，切下的β基因包含在一個7個鹼基對（7.6Kb）的DNA片段中。鐮形細胞貧血症的異常血紅蛋白HBS基因是決定β鏈的末端第6個氨基酸的密碼子突變的結果，這一突變導致Hpal限制酶切點的改變，因而用同一種酶處理所得到的β基因存在於13.0Kb片段中，通過瓊脂糖電泳鑒定DNA片段的長度，就能診斷胎兒是否患鐮形細胞貧血症。白質分子結構的改變直接帶來的遺傳病變。如鐮刀型貧血症，地中海貧血症等.

鐮刀型細胞貧血症的突變基因，是1949年確定的，隨著分子遺傳學的進展，到1957年終於由英國學者英格蘭姆闡明了它的分子機制。原來正常成人血紅蛋白是由二條鏈和二條鏈相互結合成的四聚體，鏈和鏈分別由141和146個氨基酸順序連結構成。英格蘭姆發現鐮刀型細胞貧血症是因為鏈中第六個氨基酸發生變化引起的。正常健康的人第六個氨基酸是谷氨酸，而患鐮刀型貧血症的人則由一個纈氨酸代替谷氨酸。英格蘭姆的這一發現，使遺傳機制的研究從基因水平深入到分子水平，在不到20年的時間裡，就發現了100多種血紅蛋白的分子突變型，都是因為蛋白質多肽鏈上個別氨基酸變化引起的分子突變。蛋白質多肽鏈中個別氨基酸的變化，歸根到底是遺傳物質DNA中個別鹼基的改變。如鐮刀型細胞貧血症，就是遺傳物質DNA中一個CTT變成CAT，即其中一個鹼基T變成A，以致產生病變。患者常有嚴重而劇烈的骨骼、關節和腹部疼痛的感覺。鐮刀型紅血球疾病，又名鐮刀型貧血(SickleCellAnemia)只發生β血紅蛋白的缺陷。

這種病常見於非洲和美洲黑人。人們在非洲瘧疾流行的地區，發現鐮刀型細胞雜合基因型個體對瘧疾的感染率，比正常人低得多。這是因為鐮刀型細胞雜合基因型在人體本身並不表現明顯的臨床貧血癥狀，而對寄生在紅血球里的瘧原蟲卻是致死的，紅血球內輕微缺氧就足以中斷瘧原蟲形成分生孢子，終歸於死亡。因此，在瘧疾流行的地區，不利的鐮刀型細胞基因突變可轉變為有利於防止瘧疾的流行。這一實例，也說明基因突變的有害性是相對的，在一定外界條件下，有害的突變基因可以轉化為有利。

根據血紅蛋白中不同位置的損害可分成兩類：α地中海貧血與β地中海貧血。α地中海貧血是血紅蛋白中的α血紅蛋白鏈有缺損，β地中海貧血則是血紅蛋白中的β血紅蛋白鏈有缺損。

地中海貧血症有隱性、輕度和重度之分。重度患者通常不能存活；而兩個隱性或輕度患者結婚，他們的下一代則有1/4機會患有重度地中海貧血症。相反地，兩者中只有一位是存有地中海貧血症基因的話，不論程度如何，則下一代沒有此問題或只帶有隱性。

由於地中海型貧血的患者缺少正常的血紅素，紅血球攜氧功能差，體內主要造血器官骨髓與次要造血器官肝臟、脾臟均會進行旺盛的造血作用，但造出的紅血球也多半品質不佳，容易被破壞，成為惡性循環。骨髓增生會侵犯周圍的皮質骨，使骨骼較脆弱。旺盛的造血作用會消耗極多的養分與能量，使身體其他部位的養分供需失調。不斷的輸血可以改善貧血的癥狀，也可避免過度的造血作用，但血紅素中的鐵質會過度存在身體中，並堆積至各重要器官造成器官病變。

而生活中，地中海貧血患者因血紅素帶氧量不足而影響患者在體力上的差異，患者不適宜進行太激烈的運動，還需要打除鐵針去除體內多餘的鐵質。另外亦因為血紅素不足的關係，患者比較容易有頭暈、頭痛甚至腰痛的癥狀，B型的可能會死亡，只能活到10幾歲的可能。

該事件發生在橫貫日本中部富山平原的神通川流域。神通川原來水很清澈。兩岸人民世世代代飲用這條河裡的水，並用河水灌溉著兩岸肥沃的土地，使這一帶成為日本的主要糧食產地。但是，在明治初期，壟斷資本三井金屬礦業公司在這條河的上游，建起了煉鉛煉鋅的神岡礦業所。於是，大量污水長年累月地排入了神通川，給兩岸人民帶來了災難性的後果。1952年，這條河裡的魚開始大量死亡，兩岸稻田大面積死秧，經兩岸農民的頑強鬥爭，三井金屬公司被迫以三百萬日元賠償了損失。1955年以後，神通川兩岸群馬縣等地區出現了一種怪病。一開始是在勞動之後，腰、手、腳等關節發生疼痛，但洗澡或休息以後即感輕快，並無其他癥狀。可是延續幾年之後，慢慢發展成全身各部位都感覺疼痛，或說神經痛，或說骨頭痛，行動十分不便，連呼吸都發生難以忍受的痛苦。最後，骨骼軟化萎縮，自然骨折，一直到飲食不進，在極度衰弱和劇烈疼痛中死去。在痛苦的掙扎中，病人不斷呻吟，凄厲地叫喚著：“痛！痛！！”所以這種病也叫“痛痛病”。有的病人甚至因無法忍受這種骨痛而自殺。通過解剖和檢驗，有的骨折達七十三處之多，身長竟縮短了三十厘米，情況十分嚴重。

據記載，日本從1913年開始煉鋅，到1931年就出現過這種病，但當時沒有人去追究是怎樣發生的。戰後，日本大規模發展煉鋅工業，1958年以後骨痛病患者不斷出現，直到1961年才查明骨痛病與三井公司神岡煉鋅廠排廢有關。煉鋅廠排出的含鎘廢水順灌渠流入兩岸廣大農田，使稻秧枯死。沒有枯死的水稻結出的稻粒，當地村民叫“鎘米”，經檢驗一般含鎘量超過1ppm。據研究報告，米中含鎘量達到0.4ppm已能對人體健康帶來影響。所以，長年吃這種鎘米，喝含鎘的毒水，呼吸有鎘毒粉塵的空氣，使鎘進入人體內骨骼等組織，造成了慢性鎘中毒，久而久之便形成骨痛病。三井金屬公司的工人有相當一部分是鎘中毒患者。有兩名孕婦在體內急需鈣質的時侯，鎘卻代替了鈣被大量攝入，使骨骼遭到嚴重破壞，進而腎臟發病，內分泌失調，病情惡化，使她們無法忍受痛苦而自殺。死後解剖，發現腎臟內含有大量的鎘，甚至骨灰中含鎘濃度達到了百分之一。

1965年以後，由於骨痛病的蔓延，當局不得不進一步調查，結果發現日本很多地區土地的含鎘量都在15ppm以上，整個日本有四十三個地區七千五百多公頃土地受到嚴重的鎘污染，不少地區的稻米含鎘量超過國家規定的1ppm的濃度。同時，除神通川流域外，又不斷在黑川、鉛川、二返川以及群馬縣的碓水川、柳漱川等多處，先後發現骨痛病患者。1972年3月，已超過二百八十人，死亡三十四人，還有一百人出現可疑癥狀。更嚴重的是，鎘污染的範圍迅速擴展到各地河流湖泊與廣大農田，直接威脅著千百萬人的生命。

1923年，新日本窒素肥料（由人糞與豬糞於酒窖發酵而產成）於水俁工場生產氯乙烯與醋酸乙烯，其製程中需要使用含汞的催化劑。由於該工廠任意排放廢水，這些含汞的劇毒物質流入河流，並進入食用水塘，轉成甲基汞氯（化學式CH3HgCl）等有機汞化合物。

50年代初，在日本九州島南部熊本縣的一個叫水俁鎮的地方，出現了一些患口齒不清、面部發獃、手腳發抖、神經失常的病人，這些病人經久治不愈，就會全身彎曲，悲慘死去。這個鎮有4萬居民，幾年中先後有1萬人不同程度的患有此種病狀，其後附近其他地方也發現此類癥狀。經數年調查研究，於1956年8月由日本熊本國立大學醫學院研究報告證實，這是由於居民長期食用了八代海水俁灣中含有汞的海產品所致。如果從戰後日本工業的恢復開始算起：大約經過十年，到五十年代中期，“骨痛病”和“水俁病”相繼爆發了，大約又經過十年，到六十年代中期，這兩種怪病的病因才基本查清，而且在繼續蔓延；邁過第三個十年，到七十年代中期、悲劇還未結束。由此可見，分子病的危害是何等嚴重，其防治又是何等艱巨！