原發性進行性失語
原發性進行性失語
緩慢進展的失語最早於18世紀由Pick以及Rosenfeld先後描述，病人常表現為命名障礙的語言障礙，常見於Alzheimer病（AD）、Pick病（PiD）。1982年Mesulam報道6例緩慢進展的失語病人，無智能和行為障礙，並首先提出緩慢進展的失語（slowly progressive aphasia）這一概念，意指無痴獃的進行性失語，老年前期多見，病程遷延多年，晚期可出現痴獃，病變部位主要位於左側半球外側裂周圍。1987年Mesulam進一步充實了PPA這一概念，並描述了其臨床、神經影像和病理特徵。1990年Weintraub等貼切地命名為原發性進行性失語（primaryprogressive aphsia，PPA），以後陸續有散在病例報道。PPA定義為病人進行性、有限度的語言障礙，病程遷延多年，無佔位病變、梗死或其他腦部病變可解釋其臨床表現，語言障礙為病程中唯一或突出的神經系統異常。PPA為少見的疾病，其神經病理和病因學未明，目前僅有數10例報道。這類病人表現為進行性語言障礙，同時合併視覺失認，空間損害或失用。病人的語言障礙可單獨存在數年，最終表現為痴獃。此組病人為一單獨的疾病或為痴獃的早期表現，目前尚有爭論。迄今為止，資料表明PPA與AD、PiD、PiD變異型、非特異性皮層變性合併海綿樣變性、缺乏清楚組織學的痴獃(dementialacking distinctive histology，DLDH)、額葉型痴獃（dementia of frontal lobe type，DFT）、額葉型痴獃合併運動神經元病和Creutzfeldt-Jacob病(CJD)相關。
PPA常隱襲起病，以老年前期多見，從48～73歲不等，最年輕病例為17歲。男性多見。主要表現為緩慢起病、逐漸進展的語言障礙，進展速度各異。失語癥狀在5～11年後逐漸惡化。有些病人可見輕度右側體征如面癱、Babinski征或錐體外系體征。病人記憶、推理、自知力、判斷能力和行為相對保留。病人身體健康，在日常生活中可獨立活動，可達數年，常可獨自穿衣、洗澡、做飯、看電視、開車、社會交往、旅行等。隨病程進展，失語逐漸演化為全失語，出現閱讀、書寫、理解障礙，最後出現痴獃。DFT、DFT合併運動神經元病的病人中PPA發病率較高。
PPA病人可表現為任何類型的失語，一般可分為流利型和非流利型失語，亦可見全失語、命名性失語，傳導性失語，Mesulam報道尚有純詞聾。流利型失語以Wernicke失語或經皮感覺性失語多見，而非流利型失語以Broca失語或經皮運動性失語多見。流利型失語病人最終多診斷為AD，而非流利型失語病人最終多診斷為PiD、PiD變異型或DLDH。
一般在出現癥狀2～6年後，語言障礙逐漸加重，可見命名困難、命名不能、緩慢的吞吐語言、找詞困難、語法缺失、言語聲律障礙、缺乏清晰度。語言類型一般為電報式，句子長度縮短。較少見的有：語言靈活性下降、重複語言、累贅語言、文字和語義錯語、語詞新作（新詞症）、刻板的表達。非言語交流不受損，直到疾病晚期才受損。隨病程進展，理解障礙變得更加明顯。書寫呈進行性受損，可見拼寫錯誤、詞序顛倒和不能完成聽寫。敘事性書寫可見單個詞語或語法不完整的句子。閱讀常有詞語省略、替換或增加。
非流利型失語病人可見命名困難、緩慢的吞吐語言、語法缺失、語法理解和表達明顯受損，音位判斷受損，重複差，計數範圍受限，但記憶相對保留。病人有讓人聽懂的能力，如可通過手勢、寫字、迂迴的說法。常利用替代設施如交流卡片和筆記本。病人有獲得新技能和嗜好的能力，有時甚至在語言功能繼續惡化時，仍可執行簡單指令性動作。常可生活自理。流利型失語病人可見空洞語言、贅語、單個生詞理解困難。
Rosenfeld最早做的PPA屍檢發現，無瀰漫性腦萎縮，但左側顳葉尤以顳極、顳橫回、顳下回明顯萎縮。顳上回未受累。左側外側裂擴大，下面的白質明顯減少。右側顳極輕度萎縮。無缺血、出血或炎性所見。無膠質細胞數量增加或膠質增生。鏡下可見受累區域神經元和神經纖維數量減少。神經纖維結構、細胞內外結構無改變。皮層細胞結構消失。神經細胞數量極度減少，僅少數細胞可見完整的原纖維結構。多數神經元具有相對完整的核，核周體充滿顆粒狀物。衛星細胞數量無增加。Mesulam認為，PPA缺乏AD、PiD、CJD特徵性的病理改變，得以與其他變性疾病區分，是PPA的病理診斷根據。PPA屍檢病例較少，病理改變類似其他神經變性疾病，但有人認為，多與DLDH、PiD、PiD變異型相關。大腦皮層腫脹蒼白的神經元，一般稱為“氣球樣細胞”或“Pick”細胞。尚可見非特異性改變如脂褐質形成或神經元脫失，細胞質腫脹，Nissl體脫失，圓形的嗜銀細胞質包涵體（Pick小體），同時伴有皮質淺層的膠質增生和海綿樣變性。多數病例病理改變多限於左側額顳葉，但單純額葉、顳葉及皮質下受損為主均有報道。合併運動神經元病時，尚有皮質脊髓束和前角細胞受累。Lippa等報道的病人屍檢僅見左側額上回萎縮。Kirshner等報道2例PPA，發病後10年屍檢僅見膠質增生和海綿樣變性，但海綿樣變性較CJD局限，主要位於左側額顳葉皮層的淺層。電鏡發現，受損細胞內外均有空泡，而CJD特徵性改變為細胞內空泡，CJD病程發展迅速，又與PPA不同。個別病例可見一些老年斑，但不足以診斷AD。
Scheltens等採用Wolozin等製備的鼠單抗Alz-50抗體（為針對修飾的tau蛋白，分子量68 kd，最早從AD病人腦勻漿中分離），發現PPA病人顳頂葉有很多Alz-50陽性神經元，表現為顆粒狀或瀰漫性細胞質染色，無纖維結構，但無泛素或澱粉樣蛋白（Aβ）反應性細胞，作者認為與PiD無關；而PiD病人的Pick細胞對Alz-50和泛素反應均為陽性。Kertesz等採用市售單克隆抗體NF2F11，發現嗜銀性和tau免疫反應性Pick小體，但海馬和齒狀核未受累，這與經典的Pick病不同，後者海馬和齒狀核常見Pick小體。
2.EEG：常正常或可見非特異性慢波，偶可見左側額顳葉局灶性慢波。
3.CT和MRI：早期常無異常。晚期可見廣泛的腦萎縮或左側半球外側裂周圍局灶萎縮及左側側腦室擴大。CT和MRI對單側半球萎縮有近60%的敏感性。
4.腦血管造影：無異常所見。
5.PET和SPECT：為最敏感的檢查手段。疾病早期，PPA病人左側大腦半球顳葉和外側裂周圍代謝明顯降低；疾病晚期，左側半球顳前區和額頂區代謝明顯降低。右側半球一般正常。亦偶有單側顳葉、額葉或雙側額葉代謝降低的報道。嚴重病例左右半球代謝均降低。動態PET觀察，可見左側顳葉低代謝逐漸向同側額葉、丘腦發展。比較而言，非流利型失語病人可見前顳葉、額葉區域代謝異常，尤以左側半球多見。PET較CT、MRI敏感，可用於有局灶損害變性病的鑒別診斷，特別是CT、MRI正常的病人，長期隨訪可診斷。
PPA的診斷主要根據臨床並排除其他疾病。病人的語言障礙多隱襲出現，逐漸進展，病程持續較長，疾病早期一般無認知障礙。最後出現全失語，無動性緘默和痴獃。流利型失語的病人多診斷為AD，非流利型失語病人多診斷為PiD、PiD變異型、DLDH。Kempler等提出PPA診斷標準：（1）臨床表現各異的一組綜合征，主要是語言障礙；（2）終末期不一定出現痴獃；（3）病例進展速度各異；（4）頭部CT檢查正常；（5）PET檢查可見左側顳葉腦代謝降低。PPA合併錐體外系體征可見於額顳葉萎縮，但以運動神經元病更為常見。Weintraub等認為，非流利性失語（Broca失語或經皮運動性失語）類型罕見於AD，而常見於PPA，有鑒別診斷價值。PPA病人獲取新知識和技能的能力，又與AD病人不同，後者常見動機持續性減退。
Mesulam(1992)提出的診斷標準：
(1)隱襲起病，自發口語表達或神經心理學檢查呈逐漸進展的找詞困難、命名不能和語言理解障礙。
(2)起病2年後，因語言障礙致日常生活能力受損。
(3)起病前語言功能正常(需除外進行性誦讀困難)。
(4)起病2年內無明顯情感淡漠、失抑制、近記憶減退、視空間受損、視覺失認、感覺及運動障礙(以上可由詢問病史，了解日常生活能力，或正規的神經心理學檢查證實)。
(5)早期可有失算和觀念運動性失用。
(6)起病2年後可能出現其他神經功能缺損，但自始至終語言障礙最為突出．進展速度最快。
(7)除外卒中、腫瘤等其他疾病。
現已發現兩側半球偏側化功能的性別差異。同男性相比，女性左半球語言功能和右半球視覺空間功能較弱。語言過程中腦的活動，男性限於左側額下回，女性則雙側額下回均有活動。Shaywitz等研究發現，男女語言的差異存在於語音加工水平。Harasty等研究發現，同男性相比，女性的顳葉（Wernicke語言區的中心部分）和額下回（優勢半球的Broca語言區）的容積相對較大。一般認為連續語言功能（seriallanguage function）集中於常為左側的優勢半球，主要是指語音和句法；而非優勢半球則側重於整體和實用功能，故不難理解為何PPA病人男性多見。
Mesulam等根據65歲以下多見、失語類型、男性多見等依據，認為PPA為一組與AD組織病理不相關的臨床綜合征。現在認為，PPA為相對選擇性左側外側裂周圍變性，是一種非AD型腦葉萎縮，可以同AD相區別。有些學者認為，PPA為一組綜合征，因其疾病晚期出現痴獃，而其病理和臨床特徵與AD明顯不同，最可能是PiD的變異型。有些學者認為，PPA為AD的變異型，可表現為長期的語言障礙，繼之出現其他神經心理障礙。隱襲起病，緩慢進展，長期的病程。語言障礙常表現為命名性失語，主要累及左側外側裂周圍區域是因為顳中回、顳下回受累，而顳上回的Wernicke區未受累，表明PPA為變性疾病而非血管性疾病。AD為常見病，一般在出現癥狀12個月即有非語言性認知功能障礙，早期EEG可見廣泛性或局灶性異常慢波；而PPA病人無上述改變。AD病人PET檢查可見雙側頂葉後部、雙側頂葉、雙側顳頂葉低代謝，DFT病人PET檢查可見雙側額葉低代謝。
PPA的非流利型由於較少語法詞素的省略，以吞吐語言和電報式語言明顯，可能與語法理解損害有關；PPA的流利型，特徵性表現為空洞的累贅語言，與單個詞義理解困難有關。功能性神經影像學研究發現，非流利型PPA易於累及左側半球的額區和顳前區。
神經病理研究發現，細胞質對磷酸化微絲表位的免疫染色表明磷酸化作用缺陷，神經微絲的運輸或崩解、或運輸部位軸突的損傷，可能解釋其發病機制。
總之，PPA的病因尚不清楚，有待於進一步研究。
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