丁賀

本品主要成份為阿德福韋酯。其化學名稱為：9-{2-[[雙-(特戊醯氧基)甲氧基]磷醯基]甲氧基]乙基}腺嘌呤。

其化學結構式為：

分子式： C20H32N5O8P

分子量：501.48

本品為薄膜衣片, 除去包衣后顯白色或類白色。

本品適用於治療有乙型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

10mg

本品用於成人(18-65歲)患者，必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用。腎功能正常的患者：本品的推薦劑量為每日1次，每次10 mg，飯前或飯後口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。患者應當定期監測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。

腎功能損害的患者：阿德福韋經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調整給葯間期。肌酐清除率≥50ml/分的患者不需要調整給葯間期。肌酐清除率<50ml/分的患者的給葯間期的詳細調整方案如下：肌酐清除率為20-49ml/分者，推薦劑量10mg，給葯間期每48小時1次；肌酐清除率為10-19ml/分者，推薦劑量10mg，給葯間期每72小時1次；血液透析的患者在透析后給予10mg，每7天1次（推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結果）。

肝臟功能損害的患者：肝臟功能損害患者不需要調整用藥方案。

國外臨床研究中常見不良反應為乏力、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。國內臨床研究中不良反應為尿RBC異常(5.1%)、血WBC減少(3.4%)、肌酸磷酸激酶升高（2.6%）、皮疹（2.5%）、脫髮（1.7%）、尿WBC異常(1.7%)、尿蛋白異常（1.7%）、血小板減少(1.7%)、血RBC減少（0.8%）；頭痛（1.7%）、全身酸痛（0.9%）、腹瀉（0.9%）、失眠（0.8%）。絕大多數均為輕或中度。

本品禁止用於已證實對本品的任何組份過敏的病人

1．病人停止乙肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應密切監測肝功能至少數月，若必要，應重新進行抗乙肝治療。

2．對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。

3．使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐葯。

4．HIV的患者在單獨使用核苷類似物或與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合治療時，曾有發生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴重肝腫大的報道，包括個別緻死病例。這些病例絕大多數為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。任何有確切肝病危險因素的患者，在使用核苷類似物時都必須給予注意；但是，在無確切危險因素的患者中也有病例報告。任何患者在出現提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現或實驗室結果時（甚至可能包括無明顯轉氨酶升高的肝腫大和脂肪變性），都必須暫停阿德福韋酯的治療。

5．因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。

生育能力

動物研究表明, 阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。

妊娠

阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。

阿德福韋酯靜脈給葯的動物研究表明有生殖毒性(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠婦女儘可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊。只有在潛在的受益肯定大於對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。

阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此, 應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫, 以防止新生兒感染HBV。

因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確, 所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要採取有效的避孕措施。

哺乳期

哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。

阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用於兒童和青少年

阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確

阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑製劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。

阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。

10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的葯代動力學特性都不改變。

10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高

癥狀和體征 大劑量本品(250mg和500mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高 25～50倍)連續14天用於HIV陽性的患者後有輕到中度的胃腸道反應。

治療 如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104ml/分。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究

作用機制

阿德福韋酯是一種口服抗病毒藥物。阿德福韋酯在體內代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

抗病毒活性

在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。

耐藥性

對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐葯有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異患者發生反跳。與阿德福韋耐葯相關的變異發生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。

交叉耐藥性

在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐葯相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐葯相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐葯相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐葯相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐葯相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

毒理研究

慢性毒性：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。

遺傳毒性：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。阿德福韋在未經代謝活化的人外周血淋巴細胞體外試驗中能誘導染色體畸變。在體內的小鼠微核化實驗中, 阿德福韋無染色體斷裂作用; 在採用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸桿菌的Ames細菌回復突變實驗中(經過或未經代謝活化的情況下), 阿德福韋無致突變性。

生殖毒性：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。

致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

據國外文獻報道：健康志願者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的葯代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58～4.00h（中值=1.75h）阿德福韋最大血葯濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/ml。AUC0-∞為220±70.0 ng•h/ ml。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度範圍為0.1～25ug/ml時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分佈體積分別為392±75和352±9ml/kg。口服給葯后，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩態24 h從尿中回收阿德福韋45%。

健康國內受試者空腹口服單劑量10mg阿德福韋酯的研究結果分別為：AUC0-t為（282.92±69.66）ng•h/ml；AUC0-∞為（293.18±75.61）ng•h/ml；Cmax為（23.47±5.46）ng/ml；Tmax為（1.45±0.95）h；T1/2為（13.17±1.89）h。且服用劑量與AUC呈良好的線性關係, 多次給葯后體內無藥物蓄積現象。

輕度腎損害（肌酐清除率≥50ml/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50ml/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。

計算的肌酐清除率（ml/min）需進行血液透析

≥50 20-49 10-19 <10 10mg/7天

10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天

中度和重度肝損害對阿德福韋酯的葯代動力學影響不大，不需調整劑量。

食物不影響阿德福韋的葯代動力學。

遮光, 密封, 在25℃以下乾燥處保存。

塑料瓶裝，瓶蓋內附有硅膠乾燥劑，（1）7片/瓶（2）14片/瓶（3）21片/瓶（4）28片/瓶。

24個月

國家食品藥品監督管理局標準YBH00482008

國葯准字H20080034

山東魯抗辰欣葯業有限公司

2008年2月22日