慢性病毒感染

慢性病毒感染 slow virus infection

外科

潛伏期長的原因還不清楚，考慮是病毒和宿主之間複雜的相互作用所致。近年來從人的SSPE患者腦中最早分離出麻疹病毒等不斷積累豐富的資料。另外對羊的Scrapie的病源，有DNA型的類病毒（viroid）說。

??2006年12月28日，《自然》雜誌的網站上將報道由美國Dana-Farber 癌症研究所和愛默蕾大學的研究者們的新發現。他們發現老鼠的CD8T細胞驅動的免疫效應是由一個基因導致。這個發現使得改善病人CD8細胞耗盡的可能性有所提高，並能提高針對包括肝炎和艾滋病的慢性病毒感染的免疫系統防禦水平。

??“應對病毒感染的CD8T細胞被發現具有能對遇到的病毒的“記憶”功能，因此它們可以對這些病毒的新感染快速反應，”該研究的作者－Dana-Farber研究所Gordon Freeman博士說。然而，在慢性病毒感染的情況下，記憶性細胞會逐漸耗盡並喪失對病毒反應的能力，為什麼會在分子水平上發生這樣的情況，目前還不清楚。另一主要作者－愛默蕾大學的Rafi Ahmed博士補充到。

??為了找到原因，Gordon Freeman與其同事們做了一個“微序列”的實驗，檢測了老鼠的正常記憶性CD8T細胞和“耗盡”情況下細胞的上千個基因的活性。他們發現，一個稱PD-1的基因在“耗盡”型細胞中活性更高。

??從以前的研究中得出，PD-1與CD8細胞的特異的一種受體有關，作為接受來自其他細胞信號的小口袋存在。在2001年，Freeman與其同事們研究發現，當PD-1受體結合到PD-L1分子上時，免疫系統應對感染的反應會減弱。Freeman研究組製備出抗體來阻斷這個反應。

??“當共同作者－Wistar 研究所的John Wherry在微序列試驗中發現高水平PD-1基因時，我們想到，是否就是它導致了CD8細胞的耗盡？”Freeman說，他也時哈佛醫學院的助理醫學教授。“我們發現老鼠的耗盡CD8T細胞中存在著明顯大量的PD-1受體，阻斷了PD-1/PD-L1的結合，使得細胞應對感染的反應激活。

??儘管還不知道為什麼CD8細胞會變得耗盡－大約感染開始一個月後開始。科學家們認為可能是身體系統的一部分，在感染后自然地終止免疫反應。如果持續時間過長，免疫反應可能會損害正常或健康組織。在老鼠的試驗中，CD8T細胞會再次恢復，只要研究人員持續給予PD-1/PD-L1阻斷物，也因此免疫系統失常的可能性就變得很小。

??人CD8T細胞和老鼠的有相似的機制，新發現能提供一個治療慢性病毒感染的簡單免疫途徑。Freeman實驗室也在研究，在艾滋病感染的個體及眾多類型的的腫瘤病人中，抗癌T細胞是不是也有所減少。

??“這項工作的潛在應用是非常廣泛的，”Freeman強調說。值得一提的是，最近他和他的同事們接受了比爾蓋茨的“全球健康重大挑戰基金”的資助，並將進一步開展丙性肝炎感染的研究。

發明疫苗或治療傳染病面臨的最主要問題在於，慢性傳染病能逐漸阻止免疫T細胞的反應能力。現在，由美國Emory大學領導的研究人員領導的一個研究組揭示出了慢性病毒感染疾病逃脫免疫反應的重要方式。這項研究的結果發表近期的PNAS(《美國國家科學院院刊》)的網路版上。

研究人員通過使用小鼠模型，發現一種慢性淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）能夠攻擊一種淋巴器官中被稱為纖維原網狀細胞（FRC）的基質細胞。而急性病毒則對FRC沒有影響。

FRC為免疫細胞提供移動和與淋巴器官（脾臟、淋巴結）中其它免疫細胞作用的三維網路。FRC對於免疫反應的發動很重要。科學家發現FRC感染的傳播將導致這一重要基質細胞功能的破壞。去年Emory科學家Rafi Ahmed領導的小組發現在老鼠中，另一種針對慢性感染的免疫反應路徑被中斷——這是稱為PD-1的阻斷慢性LCMV反應的路徑。

研究組發現FRC感染或許和之前發現的PD-1路徑有關。PD-1的主要配合體PD-L1在FRC感染后增加了。PD-1路徑或許會阻止CD8+T細胞和FRC之間的相互作用，防止脾臟中FRC結構的破壞。這能幫助病毒持續感染FRC，造成慢性長期的病毒存在。

淋巴細胞脈絡叢腦膜炎（lymphocytic choriomeningitis,LCM）是由淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒引起的中樞神經系統感染。癥狀輕者似感冒，少數典型者可出現腦膜炎癥狀。一般病情輕，病死率極低。屍體檢查報告極少，故病理改變不詳。

嚴重腦膜炎病例死亡后，屍檢發現大腦皮質、延髓、橋腦和小腦皮質有廣泛的血管周圍單核細胞浸潤。用免疫熒光法在腦膜和腦皮質的神經細胞中檢出病毒抗原，說明病毒可以直接侵犯神經細胞。

本病是家鼠固有的病，人因食入病鼠尿、糞污染的食物或吸入污染的塵埃而受染。人類發病者不多，但在世界分佈較廣，歐洲、美洲和亞洲等地均有發病，中國也曾有過少數病例報告。此外，實驗室工作者也可能受染。

淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒屬沙粒病毒科。人類受染后，多表現為隱性感染，也可以發病。潛伏期為6～13日。有三種臨床表現：類似流感或非神經系統感染、無菌性腦膜炎和腦膜腦脊髓炎。以前二者常見。類似流感型表現發熱、倦怠、食慾減退、頭痛、肌痛、流涕，有時咽痛、關節痛、咳嗽、畏光、嘔吐和出現皮疹，伴有白細胞和血小板減少。病程持續4～7日，可痊癒。腦膜炎型開始時也有類似流感的癥狀，但是在病程中可再度發熱，伴有頭痛、嘔吐和腦膜炎的體征，如頸強直和病理反射。腦脊液的改變是淋巴細胞增加，蛋白質含量增高，腦脊液中含有病毒。病程持續數周，可以痊癒。極少數嚴重病人發生昏迷和死亡。少數病人可以有後遺症，例如帕金森氏綜合征等。本病毒感染還可以引起畸胎、流產和新生兒腦積水等。

在發熱時，血中有病毒。在中樞神經系統感染時，腦脊液中存在病毒。檢測急性期血清和腦脊液中的IgM抗體，可作為早期診斷的方法。中和抗體出現較晚，持續時間較長，滴度不高。

目前尚無特效療法，可以採用對症治療和支持療法。滅鼠是預防本病的主要措施。

在預防病毒感染最經濟的策略中，疫苗已被證實是預防急性、自限性病毒感染的有效方法。對這些感染而言，疫苗可以充分模仿天然病毒。然而，慢性感染病毒所誘導的免疫應答還不足以清除感染，因此，針對這些病毒的疫苗必須誘導在質和量方面都比天然感染更有效的免疫應答。文中探討了針對三種此類病毒即HIV、HCV和人乳頭狀瘤病毒（HPV）的疫苗的免疫學和病毒學基礎，並評述了臨床試驗的最新講展。同時也對提高疫苗的免疫原性和有效性的新方法作了一些探索。