氯吡格雷抵抗

1998年6月在美國首先上市，2001年8月在我國上市。由於其具有良好的安全性和快速抑制血小板(PLT)聚集的優點，目前CPG基本取代噻氯吡啶成為最廣泛使用的抗PLT藥物之一。然而，其抗PLT效果存在很大的個體差異性，且具有不可預測性，氯吡格雷抵抗(CPG resistance，CPGR)的出現已影響其療效發揮，值得進一步研究和探討。

1 CPGR的定義

目前已有很多基礎研究和臨床研究證實CPGR的存在。一般而言，PLT對CPG的反應不同，對它們缺乏反應或反應降低，稱之為CPGR。但是，國際上尚缺乏公認的一致性標準。研究所研究所採用的定義大都是經驗性的。Muller等定義CPGR是指當給予600 mg負荷劑量的CPG后4小時對ADP誘導的PLT聚集較基線相比降低<10%，降低10%～29%則定義為半抵抗，抑制>30%則為正常反應。Gurbel等將其定義為用百分比計算PLT聚集，使用5 μmol/L的ADP作激動劑，基線值與使用CPG最大PLT聚集的差值<10%定義為CPGR。Barragan等將其定義為在治療的任何時間內PLT反應性均相對較高(>50%)。新近，有學者提議CPGR應該是CPG不能達到預期的藥效學作用，而患者在接受CPG治療中仍有臨床事件發生，則應稱為CPG治療失敗。CPGR亦稱CPG無反應(nonresponse)，CPG低反應(lowresponse)等。有學者建議，為規範術語，避免混淆，建議統一使用CPGR。

2 CPGR的發生率

CPGR的發生率波動於4.2%～31%[3，7]。各家報道不盡一致，可能與下列因素有關：(1)缺乏公認的統一標準；(2)判定標準及研究樣本的不同；(3)PLT聚集的檢測方法不同；(4)患者本身存在導致PLT反應基線值增大的因素。Muller等曾報道CPG無反應的發生率約為10%，低反應的發生率約為20%。Matetzky等報道ST段抬高的心肌梗死患者中，CPGR的發生率為25%。但Serebruany等 研究發現，接受常規CPG治療后的PLT抑制曲線呈正態分佈，以小於“均數-2倍標準差”為界值，則只有4.2%的患者存在CPGR。聯合使用阿司匹林和CPG,可能會同時發生阿司匹林和的雙重的雙重重抵抗，Lev等發現PCI術后的患者發生阿司匹林抵抗、CPGR的概率分別是12.7%、24%，而47.4%的阿司匹林抵抗患者發生CPGR。

3 CPGR的可能機制

CPGR的發生原因和確切機制，目前還不清楚。在用藥者依從性良好的前提下，可能與以下因素有關。

3.1 遺傳因素 抗PLT藥物反應的個體差異源於遺傳性或獲得性因素，其中前者起決定作用。Bliden等亦認為CPGR的存在具有基因依賴性，可能和PLT P2Y12受體的基因多態性或受體信號表達系統的缺陷有關。ADP對PLT的作用效果是由P2Y1、P2Y12兩受體介導的，ADP在PLT凝集過程中同時激活上述兩種受體。Hechler等對轉基因鼠的研究發現，P2Y1受體過分表達引致PLT高反應性，可使CPG的療效下降。GPⅢa亞單位PIA的多態性調節PLT的功能，特別是PIA2等位基因與PLT的高反應性有關，研究證實GPⅢa基因的PIA多態性(尤其是PIA2)影響PLT對CPG的反應。對P2Y12基因序列的變異性分析顯示，佔86%的單倍體命名為H1單倍體，14%的單倍體H2單倍體，後者與PLT的cAMP數量下調有關，從而導致血栓性事件發生率上升，H2等位基因攜帶者易患動脈粥樣硬化，對CPG的效應降低。

3.2 CPG的劑量因素 CPG的抗P是極是極有極有極有依賴性的。有試驗證實PCI術前>6 h給予負荷劑量的CPG可明顯減少早期事件的發生率，對基線PLT活化的患者增加負荷量(>300 mg)或維持量(>75 mg)的CPG能夠降低CPGR。新近的研究發現，600 mg負荷劑量的CPG，無反應性和PLT聚集率均比300 mg負荷劑量的低。增加CPG的負荷劑量和維持劑量可能會獲得更快、更強的抗PLT作用，減少CPGR的發生率。

3.3 CPG的吸收和生物轉化 CPG經過CYP450的作用變成活性代謝物，CYP3A4的代謝活性與CPGR相關，其中任一環節出現異常均可導致CPG抗PLT聚集效果的變化。劑量不足、胃腸道吸收障礙將導致進入肝臟的藥物量發生變化，Taubert等發現，不同個體間PLT抑製程度及CPG各種代謝物的葯代動力學差異非常顯著，認為種個體間的變異性與藥物吸收有關。

3.4 藥物相互作用因素 任何能夠抑制CYP3A4或以CYP3A4為底物的阻止阻止阻止CPG生物轉型形成活性代謝物，這方面，以他汀類藥物最為常見，大部分脂溶性他汀類藥物主要經過CYP3A4代謝為親水性化合物從腎臟排出。研究表明，40 mg阿托伐他汀呈劑量依賴性降低CPG的抗PLT效應，而不經CYP3A4代謝途徑的普伐他汀則無此作用。但Wienbergen等的研究表明，不同的他汀類藥物對CPG療效並無明顯影響。趙水平等認為，雖然阿托伐他汀與CPG的代謝物與CYP3A4相關，但由於人體內肝臟有豐富的CYP3A4表達，臨床劑量的阿托伐他汀與CPG的血葯濃度遠未達到CYP450 3A4的飽和濃度，但它們均不是後者的特異性強激動劑或抑製劑，另一方面，CPG可由多種CYP450同工酶系統所激活，而不局限於CYP450 3A4。隨後進行的研究結果也表明，CPG的抗PLT效應並未受到他汀類藥物的影響。目前，他汀類藥物與CPG之間是否存在相互作用仍未達成共識。

3.5 與血小板生物學特性有關的機制：(1)ADP釋放增加：(2)P2Y12受體數量增加；(3)PLT激活替代途徑：①不能抑制兒茶酚胺介導的PLT激活；②ADP經P2Y1受體引起的PLT聚集增多；P2Y1受體與Cq-藕聯通過Ca2+啟動ADP誘導PLT聚集，CPG只阻滯P2Y12受體而不影響P2Y1受體；③P2Y12依賴途徑(凝血酶、血栓烷A2、膠原)上調。

4 臨床意義

CPG以其起效快、作用強及耐受性好等優點廣泛應用於冠心病、腦血管病、外周動脈血栓性疾病，但並非所有患者對其反應良好，在部分患者中存在的CPGR現象提示這類患者的高危性質，具有較高的終點事件(心血管死亡、再梗死或嚴重出血)的發生率。Matezky等的研究，使CPGR與臨床不良事件相聯繫，並認為CPGR的出現可能是增加再發心血管不良事件危險的一個標誌。在接受CPG治療的患者中，有相當一部分是PCI術后，特別是接受支架置入的患者，如果CPGR確實引起了支架內血栓等心血管事件，其後果將是十分嚴重的，因此，正確識別、早期處理CPGR具有重要的臨床意義。

總之，隨著對CPG的深入認識和基礎及臨床研究的進—步展開，有效防治CPGR的前景是十分光明的，它將使應用CPG的患者從中獲益。