FMRI

自上世紀90年代初問世至2007年底，這種技術已出現在12000多 篇科學論文中，而且這個數字至今還在以每周30至40篇的速度增長。人們之所以對它如此重視，那是因為比起現有其他大腦功能成像技術，fMRI在“觀察活動中的大腦”時，不僅時間解析度更高，就連空間解析度也可達到毫米水平。藉助fMRI，對大腦的研究便可擴展至記憶、注意力、決定……在某些情況下，fMRI技術甚至能夠識別研究對象所見到的圖像或者閱讀的詞語。對個人內心世界的這些揭示不禁讓人期待在大腦中鑒別謊言這種複雜狀態的可能性。

人腦是人體最重要的器官之一，對於人腦功能的探求無疑是非常有意義的事情。長久以來，科學家們就注意到這樣的事實：即人腦的功能反映在大腦皮層是按空間分區的，在腦內次級結構也是按空間分隔的。研究腦功能映射（Function Brain Mapping）有許多成功的模式（Modality），例如正電子發射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET），在向腦內注射15O水后，通過測量局部腦血流（rCBF）的方法來檢測大腦的活動。腦電圖（EEG）和腦磁圖（MEG）也可檢測大腦對誘發刺激響應的電或磁信號，但很難對活動區作準確的空間定位。也有人用光學的方法檢測腦功能。例如近紅外光譜儀和基於可見光的時間分解反射光譜儀，都是基於檢測神經活動引起的腦血流和代謝改變。在眾多的模式中，用於腦功能定位的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技術，或曰功能磁共振成像（Functional MRI）是一種非常有效的研究腦功能的非介入技術，已經成為最廣泛使用的腦功能研究手段。最早起源於1991年春天，美國麻省總醫院（Massachusetts General Hospital，MGH）的磁共振研究中心利用磁共振成像生成反映腦血流變化的圖像。它雖然是一種非介入的技術，但卻能對特定的大腦活動的皮層區域進行準確、可靠的定位，空間解析度達到1mm，並且能以各種方式對物體反覆進行掃描。

fMRI的另一個特點是，能實時跟蹤信號的改變。例如在僅幾秒鐘內發生的思維活動，或認知實驗中信號的變化。時間解析度達到1s。大批的腦科學研究人員已經開始從事磁共振功能神經成像的研究，並將它應用於認知神經科學。醫學領域的迫切需求也進一步促使fMRI技術的發展，一些在病理方面的應用已初見端倪，例如利用擴散（Diffusion）成像和灌注（Perfussion）成像技術對大腦局部缺血進行診斷等。本文著重介紹功能磁共振的原理及應用方面的現狀和前景。

普通臨床用的MRI信號幾乎都來自組織液中的質子。圖像強度主要取決 於質子的密度，但是水分子周圍局部環境也對它有很大的影響。質子受到一個射頻磁場脈衝的激發后，它的磁化方向不再與MRI磁體的靜態磁場方向一致，需要較長的時間（大約從零點幾秒到幾秒）才能回到原來的方向。在這段時間裡，和靜態磁場垂直的磁化分量在被掃描的物體周圍的導線中產生一個感應信號電壓。如果水分子的質子在完全恢復之前再次被激勵，則產生一個相對較小的信號。恢復率稱為縱向弛豫時間T1，不同組織中質子的T1不同。

改變射頻脈衝的重複時間（TR），T1較長和較短的組織間對比會發生顯著變化。為了觀察MRI信號，質子磁化方向必需偏離主磁場方向，在橫斷面上生成一個沿軸進動的磁化分量。為使這個信號最大，橫斷面上的磁化向量產生的相角在圍繞物體方向保持恆定，這樣才能將每個質子的磁化分量疊加起來。然而，每個質子自旋的磁環境不同使它們以稍微不同的頻率進動，使相角分離，從而使信號隨時間減小。信號基本上按指數規律衰減的，衰減的速度由時間常數T2（橫向弛豫時間）決定。

橫向凈磁場的衰減總是比縱向凈磁場的衰減要快。而且，由於體內順磁粒子（如某些MRI對比劑）的存在或由於物體本身的空間不均勻性引起物體周圍的磁場變化都會使相角進一步分散，使信號更快衰減。這個附加的弛豫時間定義為T2’。總的信號衰減由弛豫時間常數T2*決定，它們之間的關係是：

1/T2*=1/T2+1/T2’

功能磁共振就是利用磁場不均勻性對衰減信號進行測量。因為橫向靜磁場的衰減非常快，所以可以在非常短的時間內檢測到信號，這就提供了很好的時間解析度。通常使用回波技術對衰減信號進行測量。自旋迴波（Spin Echo）技術用於測量T2信號，梯度回波（Gradient Echo）技術用於測量T2*信號。

80年代後期以前，由於磁場不均勻性所產生的信號延遲還被看成是MR成像的一個缺陷。為了抵消其影響，人們採用自旋回波技術，即在最初的激勵脈衝後面加一個重聚焦射頻脈衝來消除相位變化的影響，或者儘可能地縮短激勵脈衝和信號採樣之間的時間間隔，例如FLASH(Fast Low-Angle Shot imaging）成像技術。

當人們認識到血液中順磁物質的存在可以作為血管標記並提供有效的對比時，才開始使用不加重聚焦脈衝的序列，並允許在脈衝激勵和數據採集之間存在一個相對較長的時間段。原來的順磁對比劑是外源性的，通過腿部靜脈注射將無毒的含有元素釓（Gadolinium）的化合物注入血流中。每千克體重只需十分之幾毫摩爾對比劑就足以在對比劑通過時從腦血管周圍組織中觀測到40%的信號損失。MGH的研究小組率先將此方法用於腦灌注，利用中心體積定理（Central Volume Theorem）得到局部腦血流值（血流體積 /平均傳遞時間）。研究多採用超快速的成像技術：回波平面成像（Echo-Planar Imaging，EPI），這種技術可在不足100ms的時間內得到一幅完整平面圖像，因此能在對比劑快速通過腦部時對其分佈情況快速成像。

後來，Ogawa 和Turner對實驗動物的獨立研究表明只需改變血的氧合狀態就可得到與對比劑在血管周圍擴散的MRI圖像改變相類似的結果。這個觀察結果基於這樣的事實，脫氧血紅蛋白（Deoxyhemoglobin）比氧合血紅蛋白(Oxyhemoglobin）更具有順磁性，所以它本身就有和組織一樣的磁敏感性。因此脫氧血紅蛋白可以看成是天然的對比劑。如果影響大腦的狀態使氧攝取和血流之間產生不平衡，並採用對磁場不均勻性敏感的MR成像序列，就可在腦皮層血管周圍得到MRI信號的變化。此技術稱作血氧合度依賴的對比（Blood Oxygenation Level Dependent Contrast，BOLD Contrast）。圖1表示BOLD信號改變與腦血流（Cerebral Blood Flow，CBF）變化間的關係。這種方法可在無須對比劑和放射劑的條件下進行人腦功能定位的研究，並具有較高的空間解析度。

施加刺激時觀察到的信號升高意味著順磁的脫氧血紅蛋白的濃度相對降低。這就證明了早期PET的研究結果，施加刺激時氧的攝取遠小於血流的增加。早期對開顱手術的觀察也表明了從活動皮層區離開的血液呈亮紅色，即有更多氧合，是供需關係失匹的結果。從理論上講，信號的變化受血液動脈氧合、血流量、血流、血細胞比容、組織氧攝取和血流速度的變化等影響。它隨場強的增加而增加。血流的變化顯然是主要因素，它通過稀釋脫氧血紅蛋白而起作用。

fMRI的空間和時間解析度主要受伴隨神經活動所產生的生理變化的限制，而不是成像技術本身的限制。BOLD信號能在小毛細血管和大靜脈血管的內部和周圍產生。光學成象技術表明激勵時在神經活動部位周圍半徑為幾毫米的區域內血管氧合程度加深。這可能給fMRI造成一個固有的空間解析度的極限。另外的一個局限是：在距神經活動部位的靜脈系統下游幾mm處也可檢測到氧合變化。

fMRI的時間解析度更有可能取決於生理動力學而非獲取圖像的速率。EPI技術每秒可獲得40多幅單層圖像，一般5s就能得到覆蓋全腦的三維數據集。在神經活動中，突觸傳導為1ms級，信息傳輸是幾百ms。但血流動力學反應的長潛伏期嚴重妨礙了BOLD對神經信號的響應。活動皮層BOLD信號的峰值出現在激勵開始后的5~8s，並且回到基線水平需要同樣的時間。如果在血流動力學反應時間之內施加一個單獨的刺激會減少對比度，因為信號沒有足夠的時間回到靜息水平。

空間編碼是磁共振成像的關鍵技術。其基本的原理是，在X軸、Y軸和Z軸三個相互垂直的方向上施加磁場梯度或者梯度脈衝，使得磁場中不同位置產生的磁共振信號能在頻域中得以分辨。這樣頻域中不同位置就與空間中不同位置形成了對應關係。根據K空間的填充方式不同形成了多種成像技術。

EPI（回波平面成像）是一種超高速成像技術，並已成為當前fMRI研究的主選方法。它對腦的氧合狀態變化的檢測達到亞秒級程度。雖然早在1977年Mansfield就已提出該技術，但普及不夠。主要是因為該方法對MRI掃描儀的硬體要求過高，特別是對梯度子系統的要求。至今，全世界也只有數百台MRI掃描儀能達到這樣的要求。在功能成像實驗中，圖像的空間分辨可達到、甚至優於PET圖像的空間分辨，還多了一個時間維可以測量神經活動過程。雖然，在時間分辨上還不能與EEG相比，但其良好的空間特性在功能神經成像方面獨具特色。

EPI最大的優點在於它作為一種多層成像技術時可在高解析度的前提下對全腦進行定位。比如，大約5s就可得到一個解析度在三個方向上均為3mm的64×64×64的圖像矩陣。每層的TR為5s，在fMRI場強條件下組織和血液中的T1為1s的數量級，飽和效應很小。而且，EPI及其派生技術（如Single-Shot GRASE，Single-Shot Spiral EPI）的獲取信息率（即單位時間的信噪比）最高。圖2所示對短暫視覺刺激時fMRI時間序列。

快速獲取圖像數據在研究人腦活動時至關重要。首先，許多研究感知和認知的任務必須在幾分鐘之內連續進行，不能出現習慣、疲勞或者厭煩。其次，要求空間解析度為1~2mm，所以保持頭部位置不變是非常必要的。受試者在MRI磁體之中呆的時間越長，越容易產生大的移動。第三，盡量做到同步獲取全腦的狀態。通常20~30層才能覆蓋全腦，這意味著單層的數據獲取時間要遠比腦血管的血液動力學響應時間（6~8s）短。只有EPI技術可以勝任此工作：它的速度達到以上的標準，並且具有較好的空間解析度和信號/雜訊比（SNR）。

像FLASH這樣快速的梯度回波技術可在1~10s內得一單層數據，這種方法得到的空間解析度非常高（平面內1mm數量級)。如果想得到非常精確的腦溝回的解剖信息應該選擇FLASH方法。FLASH的局限性在於獲取多層數據時耗時太長。所以它可作為一種對腦局部研究時的方法。

神經活動需要增加局部血流量來供應更多的氧，而且神經變化很快。全部神經可 在10ms之內被激活。血液動力學的響應較慢，通常大於1s。局部增強的血流（及血量）使有效的T2*增加，並使BOLD對比起作用。BOLD對比磁化信號被採樣成為離散的數據點（每個TR一次），生成MRI信號。這是數字化的信號，可進行進一步處理（包括空間重新對準、歸一化和平滑等）。

除了實驗誘發的神經活動之外，內部神經活動也會引起血流的波動，生理狀態也可能對BOLD產生影響。各種形式的運動都是引起信號波動的雜訊源，例如受試者頭部在實驗過程中未完全固定而發生的的剛體運動、心跳和呼吸周期引起頭部的節律性運動等。這些雜訊的特點是低頻或寬頻範圍。

R.F雜訊屬於寬頻雜訊，產生於R.F.線圈中或受試者體內，影響MRI圖像的SNR。一些儀器效應（發送功率校正、B1線圈剖面及接收增益）會在採樣過程之前使MRI信號受到影響。

在空間配准（矯正剛體運動）時，考慮到處理時間不能太長，所以不能採用較理想的插值演演算法，所以會產生插值誤差。誤差是佔主導地位的低頻運動的函數，也是低頻雜訊源。

fMRI實驗的數據是對每個體素（Voxel）都做數百次測量的時間序列。如果數據獲取得足夠快（每次少於6s），由於血流動力學響應函數及其它生理雜訊源的影響，該fMRI時間序列可能是時間自相關或時間上平滑的。前者可以看作待研究的神經時間序列與響應函數的卷積后產生的觀察的血流動力學時間序列。

BOLD信號隨時間的變化在頻率空間表示為幾個頻率分量的總和。每個頻率分量有不同的來源。這些來源有：與腦部功能活動區有關的信號；生理生物節律的假頻或慢速運動偽影產生的雜訊。設計實驗時盡量不要把fMRI時間序列中的信號和雜訊混淆起來。雜訊是fMRI時間序列的低頻分量並且很大程度上是心跳和呼吸運動的假頻。

a. 周期性雜訊源對腦部fMRI影響最大的兩個周期性雜訊源是心跳周期和呼吸周期。測量生理雜訊比較理想的時間長度不僅取決於雜訊源，也取決於成像的TR。如果TR比心跳周期和呼吸周期短（即TR<1s），它們都可看作是簡單的周期函數。單層EPI成像可達到一個非常短的TR(TR約為100ms）。對於短TR的測量，採用中心頻率為心跳頻率和呼吸的頻率平均值的陷波濾波器會比較有用。很顯然，任何落在陷波濾波器止帶內的活動頻率分量也都將和雜訊一起被濾除。當採用全腦多層EPI或其它較慢的單層成像技術時TR一般為幾秒鐘。這對心跳和呼吸雜訊都超過了Nyquist界限，出現假頻現象。在這種情況下，簡單的陷波濾波器就不適用了。

b. 非周期雜訊 除了與呼吸和心跳有關的雜訊以外，低頻雜訊分量（一般稱為漂移）也會出現在fMRI時間序列中。它們的產生原因是：實驗持續時間長造成的生理狀態的變化、對準和調整后殘存的雜訊的移動和儀器的不穩定性。雜訊的頻譜呈典型的1/f特性。除此以外，受試者和掃描儀都有由於熱運動產生的白雜訊。

圖像幾何失真和偽影fMRI技術是對不同的T2*產生敏感而生成信號，所以脫氧血紅蛋白的磁特性使它們可充當圖像的對比劑。但同時fMRI技術對其它因素引起的磁場不均勻性也很敏感。空氣、骨骼、及各種組織類型間磁感應強度係數的差異會產生較大的圖像強度不均勻性。特別是在fMRI慣常應用的高場強的條件下，這種情況就更為嚴重。圖像平面內的不均勻性引起圖像的幾何失真。EPI技術的幾何失真是一個特別嚴重的問題，因為在相位編碼方向上的各點的頻率很低。選擇成像參數來盡量減小這種失真，否則會引起嚴重的功能圖像與解剖圖像的錯位。自旋迴波和梯度回波相結合可能有助解決此問題。

回波平面圖像的另一個普遍的問題是存在Nyquist偽影，這是偏離實際圖像視野一半的低強度（大約1%）附加圖像，由於在回波序列中奇數和偶數回波的定時或相位差引起的。數據採集之前利用雙極性梯度進行預掃描可矯正偽影，使之最小化。磁場調節和梯度放大器的不穩定造成Nyquist偽影不穩定。實際圖像和偽影圖像的總能量保持不變，但是強度會在兩圖像之間搖擺不定。如果它們的能量和實驗任務無關，在分析時就不會造成太大問題。但是，強度變化太大時會影響圖像的對準。

完全氧合的血與脫氧血的磁感應強度差異非常小（約0.02×10-6 C.G.S.單位），所以在BOLD對比研究中圖像強度的變化一般來說也很小，在磁場強度為2T、受試者處於急性缺氧且血氧飽和度降至20%的時候圖像強度變化也低於15%。在場強為1.5 T的條件下腦活動研究的信號變化只有2~4%。T2*弛豫時間的變化率隨場強的增加而增加，所以在相同回波時間和序列類型的條件下，場強為4T的信號變化約是場強為1.5T時的3倍。場強增高時圖像的信噪比也隨之成正比例增加。所以最好在較強的磁場下進行實驗。實驗一般都在1.5~4T的場強下進行。更高的場強系統的應用還處於摸索階段，應用更高的場強時還需克服相當大的技術難題。

和PET不同fMRI環境的物理局限性可能會限制刺激的表達和受試者的反應。除了我們下面要討論的局限之外，還應注意到在實驗進行的過程中，實驗者盡量不要接近受試者，因為受試者 應該完全位於磁體的核心部分。受試者躺在磁體的核心，頭部位於頭部線圈中避免頭部運動。在視覺誘發實驗中，受試者頭上方有一面鏡子，可以通過它看見視覺激勵信號。通過移動投射屏可改變視野（FOV）。肩部胳膊的運動要加以限制，以免使頭部的固定受影響。

在聽覺誘發實驗中，回波平面成像中的梯度切換可能產生聽覺雜訊。輔助聽覺系統可大大減少這種雜訊，但在經濟的MRI設備中通常不具備這個條件。成像時磁體核心周圍的雜訊水平一般均超過90dB。採用合適的耳部裝置可以接收像辭彙這樣的聽覺刺激。然而雜訊還是會對某些特殊類型的實驗造成影響。實驗進行時雜訊環境也使和受試者的交流產生困難。

統計參數映射（SPM）和fMRI獲取方法的研究推動了事件相關fMRI的發展。事件相關fMRI是研究對單一事件的局部腦血流動力學反應。事件和一定的規則相結合，觀察在不同時間段對應不同事件的皮層區域的情況。此外，fMRI的非介入性質使它可作為一種理想手段來研究未知事件，即受試者只有在事件發生時才產生反應信號。圖3所示為光刺激事件的fMRI圖像。

一般選擇以下人員作為受試者：

患Tourette四聯症的病人，研究他們在引發和阻止抽搐時對應皮層區域的反應；精神分裂病人，可以確切指出他們產生幻視、幻聽的相應大腦皮層的定位；顫動患者；癲癇患者。

也可研究正常人在MRI磁體中做夢的情況。雖然這些研究的實驗時間較長，但是相當有價值。處理事件相關的fMRI的統計工具（例如SPM）在這些研究中被廣泛使用。

fMRI的方法是非介入性的，所以應用此方法既可以對單一受試者進行多項研究，也可以對經科學分組的群體進行橫向研究。和其他非手術腦功能定 位技術（如PET、EEG、MEG及近紅外光譜儀成像）相比fMRI具有非常好的空間解析度和時間解析度。這些特性為對人腦進行多種新穎的認知神經科學的實驗提供了有利條件，並可進行腦病理的研究，具有相當大的臨床意義。

在神經的適應性、潛伏期和記憶存儲機制方面尚存在一些基本問題沒有解決，使人們有興趣注意觀察與學習和記憶有關的大腦皮層組織的變化，以及在兒童發育階段，在腦損傷的恢復階段腦區的變化。關於人腦功能映射（Human Brain Mapping）的一個有趣的實驗是扣指（Finger-Tapping）實驗。選擇多名受試者，令受試者用拇指和其餘四指按規定的順序交替對扣，同時用fMRI成像，觀察大腦皮層M1區的變化情況。受試者有生手和練習過之分，扣指順序也可隨機改變。該實驗成功反映學習過程及大腦對動作支配情況。

今後的研究還將涉及與中風、腦外傷后功能恢復有關的皮層活動變化；肢體切除術或周圍神經破壞后皮層重新組織的情況；以及Alzheimer病人或老年人皮層活動的選擇性缺失等。

應用fMRI對執行一組相同任務的受試群組的皮層活動模式進行比較還不多，但類似的工作不難開展。迄今為止較成功的研究有：癲癇病人和正常人的語言偏向的研究；先天耳聾者和正常聽力人群的參與閱讀英語和美國手語的大腦區域的比較。今後可能的研究方向包括認知的交叉文化的研究（從與閱讀不同文字元號有關的皮層區域開始）、非語言推理的速度和皮層活動的定位及區域大小之間的關係。將fMRI數據標準化至一個共同的立體空間（比如Talairach空間）的能力允許把顯著性的活動投入共同的標準空間中加以分析和比較。

fMRI的臨床應用

fMRI在神經外科、神經內科、藥理學和精神病學等領域的臨床應用十分廣泛。

• 神經外科應用

腦腫瘤治療中的應用

利用 fMRI可以在切除腦腫瘤術前無創地進行腦皮質功能區的定位，為神經外科醫生制定最優化的手術方案提供準確的信息，從而最大限度地切除病灶，最大程度地減少對鄰近重要功能皮層的損傷，進而避免正常功能的喪失並對手術的風險進行準確的評估。

癲癇手術中的應用

fMRI在癲癇手術中的應用已十分廣泛。利用 fMRI可準確定位癲癇病灶和周圍的功能區皮層、指導癲癇手術方式及癲癇病灶的切除範圍，從而了解致癇灶與皮層功能區的關係，防止病灶切除后出現永久性的神經功能障礙，對手術前方案的制定和手術后的評估提供客觀的依據。

• 神經內科應用

fMRI在老年痴獃：阿爾茨海默病 (Alzheimer’sDisease,AD)、腦卒中 (Stroke)、多發性硬化（Multiple Sclerosis，MS）及帕金森綜合症 (Parkinson’s Disease，PD)等多種腦部疾病治療中的應用十分廣泛。利用 fMRI可對疾病治療后的功能恢復、功能性重組進行深入的研究，並且可以定性、定量地檢測藥物治療的療效，為臨床診斷、治療及評估預后提供新的思路。

• 藥理學應用

fMRI在藥理學中的應用具有很大潛力。fMRI快速、無創性、可重複性的特點有利於跟蹤性檢測神經性藥物的療效和藥理機制，並進一步地對藥物作用進行神經解剖定位。大量研究表明藥物受體的位置與藥物作用的功能區不吻合，採用 fMRI技術可直接檢測神經系統功能性的變化。

• 精神病學應用

fMRI具備的無損性、無放射性、可重複性等特點使其在精神病學的研究方面有很大的潛力，可以縱向地跟蹤觀察精神疾病的發病機制及發展動態，如精神分裂症 (Schizophrenia)、抑鬱症 (Depression)、兒童孤獨症 (Autism )、兒童注意缺陷多動障礙 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD)等。

目前 fMRI技術已廣泛應用於腦的基礎研究和臨床治療，可以對腦功能激活區進行準確的定位。利用靜息 fMRI還可以研究不同腦區之間的功能相關性 (functional connectivity)，腦部在靜息狀態下自發的低頻活動的同步化現象廣泛存在於聽覺、視覺和工作記憶系統內。fMRI與彌散張量成像 (DTI)、腦磁圖 (MEG)、經顱磁刺激 ( TMS)等技術相結合，可得到更多的腦功能活動信息。彌散張量成像可在三維空間內定量分析組織內的彌散運動，利用各向異性的特徵無創跟蹤腦白質纖維束，fMRI與彌散張量成像技術可以建立激活區域的功能連接網路圖，有利於解釋結構與功能之間的關係；腦磁圖主要反映神經細胞在不同功能狀態下產生的磁場變化，可以提供腦功能的即時信息和組織定位， fMRI與腦磁圖技術相結合可以彌補其時間解析度的不足，可解決腦區域性活動的時間問題；經顱磁刺激可以無創地在皮層產生可傳導性電流，從而對刺激位點或有突觸聯繫的遠處皮層興奮性產生抑制或易化，新一代的無框架立體定位式經顱磁刺激技術可以整合fMRI的結果，將廣泛應用於腦損傷和其它疾病的功能神經外科手術中。隨著 fMRI和圖像后處理技術的不斷改進和完善、高場磁共振機的發展，能夠使fMRI試驗的可重複性和空間定位的準確性大大提高，在腦神經科學、認知和心理等方面的臨床和基礎研究中的應用將更加深入與廣泛。