腫瘤遺傳學

腫瘤遺傳學主要包括三方面的研究內容：①惡性腫瘤易患性的遺傳背景。②遺傳物質的變化或遺傳信息表達的異常同惡性腫瘤發生的關係。③以遺傳學的方法分析環境中導致惡性腫瘤發生的因素。腫瘤遺傳學的研究不僅可以為腫瘤的發生提供理論基礎，也可以為惡性腫瘤的診斷和防治提供線索。

1866年，法國外科醫生皮埃爾·保爾·布羅卡報道了他妻子家系中的24名女性成員中有10例乳腺癌患者及其他癌症患者多人，這種癌症在一個家系中的聚集現象可以一直延續幾個世代。此後的一系列癌家族的報道引起了人們對惡性腫瘤的遺傳背景的注意。

1960年，美國醫學家P·C·諾埃爾和D·A·亨格福德在慢性粒細胞白血病患者的骨髓細胞中發現費城1號染色體（Ph1染色體），這種標記染色體的發現啟發人們用細胞遺傳學的方法探尋惡性腫瘤和染色體畸變的關係。

20世紀70年代初，美國生化遺傳學家A·G·克努森提出了惡性腫瘤發生的兩次突變假說，認為惡性腫瘤必須經過兩次突變才能形成。在此基礎上，1976年H·L·林奇系統地總結了前人的研究結果並發表了《腫瘤遺傳學》專著。

20世紀80年代初，遺傳工程和哺乳動物細胞體外轉化技術的應用，導致細胞癌基因的發現及其功能的逐漸闡明，使腫瘤遺傳學的研究有了突破性的發展。

系譜調查

癌家族的系譜調查較難進行。最著名的是G家族的調查資料，從1895年發現這個家族高發腺癌（子宮和結腸腺癌），到1913年才首次報告了這個家系，經過80多年共五次系譜調查，直到1976年這一家族幾個支系已延續了七個世代共842個成員，從調查結果中得到了腺癌在這個家族中的遺傳規律和特徵。在此期間也相繼報道了其他癌家族。

雙生兒法

雙生兒腫瘤發病情況的研究對識別遺傳因素和環境因素在腫瘤病因中的作用有重要意義。但進行這一研究也有一定困難，因為雙生兒在人群中為數不多，而雙生兒患癌者更少，但是雙生兒法的研究可以提供寶貴的資料。例如77對患白血病的雙生兒中，單合子雙生兒（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的發病一致率在單合子雙生兒（MZ）和雙合子雙生兒（DZ）之間卻無統計學上的差異。雙生兒法在腫瘤遺傳學研究中的重要性在於：①可以利用單合子雙生兒發生腫瘤的一致性來判斷遺傳因素在各種腫瘤中的重要性；②可以利用雙生兒腫瘤發生的不一致性來判斷環境因素在腫瘤發生中的作用。

流行病學調查

不同腫瘤在不同的人種、不同的民族、不同的地理環境的流行病學調查是腫瘤遺傳學研究中的常用方法。例如白種人中淋巴細胞白血病的發病率遠較黃種人高；日本人患松果體瘤比其他民族高11～12倍；黑人很少患睾丸癌、黑色素瘤和皮膚癌，但多發性骨髓瘤的發病率比白人高；中國人鼻咽癌的發病率遠較世界上其他民族為高，特別是廣東籍漢族人。流行病學調查的結果可以用來繪製各種腫瘤的地理分布圖，為腫瘤遺傳學的研究提供背景資料，其中移民的腫瘤發病率調查可以提供腫瘤的發生與遺傳和環境關係的可靠依據。

細胞遺傳學方法

染色體畸變是惡性腫瘤細胞的重要細胞遺傳學特徵，除常見的超二倍體、亞二倍體、多倍體等染色體數目改變外，還可見到各種類型的染色體結構異常。有些結構異常的染色體可以作為某種腫瘤的特徵性染色體，這種染色體稱為標記染色體，如慢性粒細胞白血病的Ph1染色體、視網膜細胞瘤的13q-染色體、Burkitt淋巴瘤的14q+染色體和Wilm瘤的11q-染色體等。此外，還可以通過腫瘤細胞染色體核型的統計分析和染色體的消長來觀察腫瘤細胞系的演變。

免疫學方法

人類組織相溶性抗原（HLAt）和腫瘤的相關性常被應用於腫瘤遺傳學的研究。例如鼻咽癌是一種與HLA抗原密切相關的腫瘤，A2－Bw46單倍型的個體患鼻咽癌的危險性大；All的個體患鼻咽癌的危險性小。

單基因遺傳的腫瘤

人類惡性腫瘤中只有少數種類是按單基因方式遺傳的，這些單基因遺傳的腫瘤的特點是發病年齡輕而且是雙側發生或多發性的，例如遺傳性的視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、Wilm瘤和嗜鉻細胞瘤等腫瘤是以常染色體顯性方式遺傳的。動物實驗中發現在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的動物發病率不同。人類某些腫瘤有明顯家族遺傳傾向。如結腸多發性息肉、視網膜母細胞瘤、神經纖維瘤、腎母細胞瘤等。也有一些患者有腫瘤家族史，父母兄妹中易患腫瘤，但腫瘤類型可各不相同。腫瘤家族史或遺傳因素在腫瘤發病中僅是一種“易感性”，作為環境致癌因素作用的基礎。

某些單基因遺傳的綜合征常和腫瘤的發生聯繫在一起。人類3000多種單基因的遺傳性疾病中，有240多種綜合征都有不同程度的患腫瘤傾向，腫瘤是組成該綜合征的一部分。這類單基因遺傳病屬遺傳性癌前疾病，常被稱為遺傳性腫瘤綜合征，大部分按常染色體顯性方式遺傳，部分屬常染色體隱性或X性連鎖遺傳，如家族性結腸息肉病、基底細胞痣綜合征、多發性內分泌腺腫瘤綜合征等。

多基因遺傳的腫瘤

多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，這些腫瘤的發生是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。例如多基因遺傳的乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者的一級親屬的發病率顯著高於群體的發病率。

染色體畸變與腫瘤先天性染色體異常疾病與惡性腫瘤的發生也密切相關，例如先天愚型（唐氏綜合征）患者易患白血病，克氏綜合征常伴發男性乳腺癌，特納氏綜合征易發卵巢癌。此外，還有一些具有自發性染色體斷裂和重組為特徵的常染色體隱性遺傳疾病，如毛細血管擴張共濟失調症、著色性干皮病、范可尼貧血和勃勞姆綜合征等，這些患者極易發生皮膚癌、白血病和淋巴肉瘤。

染色體不平衡假說

該假說認為染色體異常是癌變的原初變化，各種因素造成細胞的不對稱分裂而使子細胞內遺傳物質分佈不平衡，從而影響基因的正常功能，是腫瘤發生的原因。腫瘤細胞遺傳學的研究表明，除慢性粒細胞白血病的Ph1染色體等是特徵性的染色體外，一般腫瘤細胞的染色體變化較大，在同一種腫瘤的不同細胞系有不同的核型組成，但是通過同一腫瘤細胞大量顯帶核型分析，仍然可以看到一些結構異常染色體在某種腫瘤內出現是非隨機的。

兩次突變假說

通過對視網膜母細胞瘤家系的調查和發病情況的研究，A·G·克努森認為腫瘤可分為兩種類型：一類是非遺傳型腫瘤，這是由於體細胞連續發生兩次突變而形成的；另一類為遺傳型腫瘤，其中兩次突變的前一次是發生在患者親代的生殖細胞中，后一次是發生在患者的體細胞中。第一次突變是腫瘤的始動過程，第二次突變是促進過程。兩次突變假說已被不少學者接受並不斷地予以修改和補充，可用於解釋各種遺傳型和非遺傳型腫瘤形成的機理。

轉化基因假說

該假說認為正常細胞轉化為惡性細胞是由一種所謂轉化基因（Tr）所決定的，正常情況下轉化基因被調節基因i+Tr所阻遏。i+Tr基因經突變成為突變型基因i0Tr。在純合體i0Tr/i0Tr中Tr基因消除阻遏而被激活，於是細胞發生惡性轉化。轉化基因假說可以看作是二次突變假說的補充和發展。

癌基因假說

從20世紀80年代開始在人和動物細胞中發現與病毒癌基因同源的DNA順序，稱為原癌基因。這些基因在正常細胞中轉錄活性較低或雖有轉錄但對細胞無害。原癌基因被活化成為癌基因后便大量地轉錄，或者發生突變后便轉錄出異常的產物，這兩種情況都會導致細胞癌變。這方面的研究將為腫瘤發生的原因提供重要的理論依據並對防治具有潛在的應用意義。