原發性纖溶亢進

理論上講，原發性纖溶和繼發性纖溶的主要區別在於前者僅有纖溶酶的大量生成，大多因纖溶酶原活化物增多所致。後者則是在凝血酶大量生成的基礎上出現纖溶酶的生成。實際上，真正含義上的原發性纖溶極少。原發性纖溶又可分為先天性和獲得性兩種臨床上以後者居多。

1.先天性α2抗纖溶酶(α2AP)缺乏 一種罕見的常染色體隱性遺傳出血性疾病，自1989年首例報道以來報道的病例僅10餘例由於血小板功能和凝血試驗等正常醫師很少想到此病。純合子患者常常為α2AP抗原和活性的完全缺乏。

2.先天性纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏 僅有數例報道。可歸納為如下幾種類型：

(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等報道了首例76歲的男性患者患者一生中反覆出現外傷及術后出血，其母有過產後大出血常規凝血試驗(包括纖維蛋白原濃度)正常，但優球蛋白溶解時間縮短。血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中與PAI-1結合的組織型纖溶酶原活化物(t-PA)減少，血清中纖溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所報道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的唯一病例。

(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等報道了1例9歲女孩3歲起反覆輕微外傷和手術后出血其祖父和外祖父曾有相似的經歷。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血漿中t-PA抗原水平正常。血漿及血小板中PAI-1抗原和活性均測不出。DNA序列分析表明在外顯子4的3’端有TA的插入，以致提前出現終止碼基因結構的異常使得RNA極不穩定合成的蛋白分子與野型PAI-1相比，C末端缺失了169個氨基酸其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347。患者為純合子，其父母和6個兄弟姐妹中的4個為雜合子，但均無出血表現。

(3)血漿中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年報道了1例36歲患者，自幼反覆輕微外傷和手術后出血給以氨基己酸可糾正出血。凝血及血小板功能試驗正常僅纖維蛋白原水平偏低優球蛋白溶解時間縮短。纖溶酶原、α2AP和D-二聚體水平正常，纖溶酶-α2AP複合物陰性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且幾乎所有的t-PA為遊離形式，極少與PAI-1形成複合物。血漿中測不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集時可釋放出PAI-1。研究提示血漿和血小板中的PAI-1具有不同特性，單憑血小板中的PAI-1不足以維繫正常止血，而血漿中少量高活性的PAI-1為正常止血所必需的。1993年Lee等報道1例63歲老人自兒童時代起反覆鼻出血和手術部位延遲出血，各種常規凝血試驗均正常併除外了DIC、α2AP缺乏或異常纖維蛋白原血症所致。患者血漿中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平約為正常的1/2。血漿中低濃度的PAI-1不足以中和血循環中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高導致纖溶亢進。對患者家系中7名成員的調查表明PAI-1缺乏為常染色體遺傳。

3.先天性纖溶酶原活化物增多 尚無先天性u-PA水平升高的報道先天性t-PA水平增高罕見，遺傳類型尚不清楚。Booth等1983年報道了1例男性患者自幼於輕微外傷和拔牙等手術后嚴重出血，最終於46歲死於自發性顱內出血患者的凝血因子測定和血小板功能均正常

4.嚴重肝臟疾病 是原發性纖溶最常見的原因。嚴重肝臟疾病，尤其是發展到肝硬化時，一些與纖溶有關的蛋白，如纖溶酶原、α2AP的水平可明顯降低，可能是蛋白合成功能受損所致。另外正常情況下肝臟可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1複合物。肝硬化時由於清除功能受損，導致血漿t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。這可部分解釋為什麼肝硬化時纖溶酶原降低卻可出現纖溶增強

5.腫瘤 腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)急性早幼粒細胞白血病(APL)等腫瘤細胞可釋放纖溶酶原活化物，其中以u-PA為常見。腫瘤細胞的這種自發性纖溶活性可促發原發性纖溶，產生大量的纖溶酶，消耗α2AP，循環中可測出纖溶酶α2AP複合物

6.手術和創傷 前列腺胰腺、子宮、卵巢胎盤、肺、甲狀腺等組織中含較豐富的t-PA當這些器官發生腫瘤、創傷或進行手術時，因t-PA釋入血液而誘發纖溶。泌尿生殖道的創傷和手術可因u-PA釋入血液而引起纖溶。有些毒蛇的毒液具有直接激活纖溶的作用或具有蛋白水解酶活性，通過降解纖維蛋白原和降低α2AP水平，改變纖溶系統活性。當受其咬傷后可迅速出現嚴重的出血表現。

7.溶栓治療 若t-PA、尿激酶或鏈激酶過量可致出血併發症，這是由於超量產生的纖溶酶降解循環中的纖維蛋白原引起原發性纖溶。

8.其他 羊水中有較強的促凝和促纖溶活性，羊水栓塞時可出現以纖溶增強為主要原因的出血。有文獻稱體外循環可誘發原發性纖溶，其機制不詳可能是體外循環器材、異常血管表面以及加速的血流使纖溶系統激活。各種原因所致低血壓及休克時，血流淤滯和組織缺氧等情況可促使內皮細胞釋放t-PA，也是導致纖溶的可能原因。

由於失去了α2AP的抑制作用，體內纖溶酶活性異常增高，止血血栓過早溶解，導致出血傾向。一旦出血，往往較重。多是外傷或手術后數小時出血，自發出血罕見雜合子患者大多無癥狀或僅有輕度出血。也有α2AP分子異常的報道，即血漿中α2AP的抗原水平正常但其抑制纖溶酶的活性明顯降低。分子生物學研究表明此乃基因突變使得距α2AP活性中心N末端10個氨基酸殘基處插入了1個丙氨酸，使α2AP不再具有抗纖溶酶活性相反成為纖溶酶的底物。臨床表現為易出現皮膚青紫及術后出血延長等。

血中纖溶酶原活化物明顯升高此種活化物在生理上和免疫上均與t-PA相似雖然血中未測到遊離的纖溶酶，但血中總能測出纖溶酶-α2AP複合物。血漿中PAI-1抗原水平正常但限於當時的技術，未測PAI-1活性。患者的循環血中持續有纖維蛋白或纖維蛋白原溶解的表現。其全血凝塊在6h內溶解，纖維蛋白原水平降低，纖維蛋白原相關抗原水平持續明顯升高。t-PA異常升高時可因纖溶酶的大量形成造成纖維蛋白過早溶解和纖維蛋白原的降解而引起出血。

大多學者認為APL出血主要是DIC及繼發性纖溶所致但也有作者的研究表明雖然APL患者出血很重，但沒有凝血酶形成和纖維蛋白原等凝血因子大量消耗的確切證據。故他們認為雖然白血病細胞能釋放出具有促凝活性的物質，但血管內凝血並不嚴重，所以纖維蛋白原等凝血因子的消耗不至於成為出血的直接原因相反，患者均有明顯的全身性纖溶的實驗室證據。另外，與DIC繼發纖溶不同的是APL患者的纖溶酶形成大多與u-PA有關，而前者大多是由於內皮細胞損傷，大量t-PA釋放入血所致。APL的早幼粒細胞除了釋放u-PA還可釋放能滅活α2AP的白細胞彈力蛋白酶。

主要為出血，大多為全身多部位自發性或輕微外傷后出血，特點為皮膚淤點及相互融合的大片淤斑，穿刺部位、手術創面和拔牙后牙床滲血不止，常伴有黏膜出血，如鼻出血、齒齦出血。嚴重者可有內臟出血，如：嘔血、便血、咯血、血尿、陰道出血，甚至顱內出血。除出血表現外，獲得性原發性纖溶的患者尚有原發病的相應臨床表現。先天性原發性纖溶的患者常有自幼反覆出現輕微外傷或手術后出血的特點。有的患者有異常出血的家族史。

原發性纖溶是一種出血綜合征，並非新生疾病，通常所謂的原發性纖溶實際上也是其他原發病或其他因素所誘發的，由於誘發原發性纖溶的病因較多，因而在治療上應包括治療原發病、去除誘發因素、抗纖溶治療和替代治療等。

1.抗纖溶治療 主要是使用纖溶抑製劑常用的纖溶抑製劑有氨基己酸(aminocaproic acid，EACA)、氨甲環酸(tranexamic acid)和氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acidAMBA)。它們主要是通過與纖溶酶原活化物競爭性結合，抑制纖溶酶原的活化從而抑制纖溶活性，起到止血效果。另外體外實驗表明，氨基己酸(EACA)在低濃度下(10－4M)競爭性抑制纖溶酶原的活化，但在高濃度下(0.06M)可非競爭性直接抑制纖溶酶抑肽酶(trasylol)是從牛肺等組織中提取出來的廣譜絲氨酸蛋白酶抑製劑，不僅可抑制遊離的纖溶酶，而且可抑制與抑制物結合的纖溶酶，故具有抗纖溶作用。

氨基己酸(EACA)有口服和靜脈兩種劑型。對於成人患者，靜脈給葯首劑4.0～6.0g溶於100ml生理鹽水或5%葡萄糖液內靜脈滴注，15～30min滴完。維持量為0.5～1.0g/h，連續滴注，可持續8～24h或直至癥狀得到控制。每天量一般不超過24g慢性出血時可口服2.0g3～4次/d，視病情可連續服用7～l0天。

氨甲環酸的成人口服劑量為0.25～0.5g，3～4次/d。也可靜脈注射或靜脈滴注，劑量為100～500mg，1～2次/d。該葯的副作用比氨基己酸(EACA)輕

氨甲苯酸(PAMBA)的止血效果比氨基己酸(EACA)強4～5倍。成人口服250～500mg，2～3次/d，每天量不超過2g。靜脈用藥的劑量為50～100mg，溶於生理鹽水或5%葡萄糖注射液靜脈注射或靜脈滴注，每天最大量為600mg。

抑肽酶的給藥方法為成人首劑50～100萬U，緩慢靜脈注射，繼之以20萬U/h，持續靜脈滴注，至出血停止。給葯前需先做過敏試驗。

靜脈使用纖溶抑製劑時，注射速度不宜過快肝腎功能不全、過去有血栓栓塞性疾病、目前有血栓傾向的患者應慎用或禁用纖溶抑製劑。有肉眼血尿的患者一般禁用纖溶抑製劑，以防血塊堵塞泌尿道。妊娠婦女應盡量避免使用氨基己酸(EACA)類抗纖溶葯。

對於原發性纖溶，採用纖溶抑製劑大多可取得良好效果抗纖溶治療是目前治療先天性纖維蛋白溶解惟一有效的方法，大多患者需終身治療。醫源性纖維蛋白溶解多為自限性，停用纖溶藥物后一般可很快恢復，僅少數情況需抗纖溶治療

血友病和血小板減少症患者發生出血時，抗纖溶治療可作為輔助治療但不宜久用。

2.替代治療 在使用纖溶抑製劑的基礎上可輸入凍幹人纖維蛋白原或新鮮血漿，合併出血者可輸新鮮血．以糾正纖維蛋白原和其他凝血因子的缺乏。

積極控制原發病，減少誘發因素。