氟喹諾酮

由於該類藥物中均具有喹諾酮的基本結構，故由此而命名。本類藥物按其發明先後、結構及抗菌譜的不同，分為一、二、三代、四代。

自1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸(Nalidixic Acid)為第一代，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白桿菌等少數G-桿菌有效，口服吸收差，副作用多，僅用于敏感菌所致的尿路感染。

1974年合成第二代喹諾酮類代表葯吡哌酸(pipemidic Acid)，對G-桿菌的作用也包括了部分綠膿桿菌，抗菌活性較前者提高，口服少量吸收，但可達到有效尿葯濃度，不良反應明顯減少，因此用於尿路和腸道感染。

1979年合成第三代喹諾酮葯：諾氟沙星(Norfloxacin氟哌酸)。它是4-Quinolone結構改造衍生物，在6位上加上一個氟(F)后，增加了脂溶性，增強了對組織細胞的穿透力，因而吸收好，組織濃度高，半衰期長，更大大增加了抗菌譜和殺菌效果。構效關係的研究進一步展開，新的氟喹諾酮類藥物如雨後春筍，成為一個十分活躍的研究領域。氟喹諾酮類對G-桿菌，包括綠膿桿菌均有良好抗菌作用，對G+球菌也具一定抗菌活性，尤其對耐葯G-桿菌，仍可呈現敏感。

臨床上常用氟喹諾酮類藥物主要有諾氟沙星、培氟沙星(Peflo xacin甲氟哌酸)、依諾沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和環丙沙星(Ciprofloxacin環丙氟哌酸)。近幾年，又不斷研製並上市多氟化喹諾酮類新品種。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟羅沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin雙氟哌酸)等。其主要特點是長效，如以上三個藥物其消除半衰期分別達8 h，10～12 h和20～25 h，抗菌譜進一步擴大，增強了對G+球菌和厭氧菌以及衣原體支原體的抗菌作用，以及吸收更好，組織濃度更高，不良反應更少等優點。

喹諾酮類藥物的作用機製為抑制細菌的DNA旋轉酶(desoxyribonucleic acid gyrase)，從而影響DNA的正常形態與功能，阻礙DNA的正常複製、轉錄、轉運與重組，從而產生快速殺菌作用。

① 抗菌譜廣，抗菌活性強，尤其對G-桿菌的抗菌活性 高，包括對許多耐葯菌株如MRSA(耐甲氧西林金葡菌)具有良好抗菌作用；

② 耐葯發生率低，目前已有質粒介導的耐藥性發生；

③ 體內分佈廣，組織濃度高，可達有效抑菌或殺菌濃度；

④ 大多數系口服製劑，亦有注射劑，半衰期較長，用藥次數少，使用方便；

⑤ 為全化學合成藥，價格比療效相當的抗生素低廉，性能穩定，不良反應較少。因而本類葯成為化學合成抗感染藥物中發展最為迅速，已成為臨床治療細菌感染性疾病的主要化療藥物。

6喹諾酮類和其他抗菌葯的作用點不同，它們以細菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀（稱為超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA迴旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進一步造成染色體的不可逆損害，而使細菌細胞不再分裂。它們對細菌顯示選擇性毒性。當前，一些細菌對許多抗生素的耐藥性可因質粒傳導而廣泛傳布。本類藥物則不受質粒傳導耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。

在氟喹諾酮類較廣泛使用的品種中，對綠膿桿菌作用較強的為環丙氟哌酸，MIC90為1 mg.L-1，其次為氟嗪酸MIC90為2 mg.L-1。氟哌酸抗綠膿桿菌MIC90雖為2 mg.L-1，但其吸收差，血葯濃度低，不能有效控制感染，故環丙氟派酸為應用較好品種。氟嗪酸對一般陰性桿菌的作用與環丙氟哌酸相仿或稍弱，90年代后開發的新品種多氟哌酸類某些品種，不僅抗G-桿菌活性與環丙氟哌酸相似，而且抗G+球菌作用加強，對MRSA有效，對衣原體、支原體、厭氧菌亦有一定作用，明顯優於環丙沙星。另據國外報導，此類葯已突破抗菌概念，在抗病毒、抗腫瘤方面亦有新進展，取得了令人注目的成就。預計本世紀末到下世紀初，本類藥物會有更多有希望的新品種問世。

隨著氟喹諾酮類藥物的廣泛應用，細菌耐葯和不良反應也相繼發生。新上市氟喹諾酮類如替馬沙星(Temafloxacin)1992年在英國上市僅15周后，因發現有過敏、溢血、腎衰等不良反應而停用。故亦不是脂溶性越高，半衰期越長就越好，還應從葯動學及臨床利弊綜合考慮。本類藥物主要不良反應為：

1　中樞神經系統　因能較好透過血腦屏障，進入腦組織而引起，發生率1%～5%，輕者失眠、頭暈、頭痛，重者可誘發驚厥。故精神病及癲癇患者禁用。

2 關節病變　動物實驗中，所有喹諾酮類都可以引起未成年動物關節組織中軟骨損傷，狗最為敏感，在人類尚未發現，但為確保用藥安全，孕婦、哺乳期婦女及兒童禁用，十八歲以下青少年慎用為宜。

3　皮膚及光毒性　我國皮疹報道較多，發生率0%～2%，均屬可逆性。光毒性國外報道多，發生率可達28%，與藥物劑量有關，可通過穿衣防晒預防。

4　消化道反應　噁心、嘔吐、胃部不適、腹瀉、腹痛等，發生率3%～5%。

5　肝腎毒性　有0.8%～4.3%患者可出現肝腎功能異常，故肝腎功能不良患者慎用。

6　血液系統毒性　可有血細胞及血小板減少，溶血性貧血，也有再障報道。

除以上不良反應外，還應注意配伍用藥，如與抗酸葯合用可減少喹諾酮類葯的吸收；與非甾體抗炎葯合用可增加神經系統毒性；與咖啡及茶鹼合用可減少後者代謝及消除而出現茶鹼毒性反應等。

作者單位：武漢市第二醫院　武漢430014