雌激素替代療法

在生 育 期 卵巢周期性產生雌激素和孕激素，雌孕激素協同作用，維持女性健康生理。女性40歲后，卵巢功能逐漸衰退，直至絕經。雌激素水平明顯下降導致婦女身心功能異常，產生潮熱、出汗等一系列癥狀，統稱更年期綜合征。對存在雌激素缺乏的絕經後婦女補充雌激素及孕激素以緩解其更年期癥狀的治療為雌激素替代治療(Hormone replacementtherapy,H RT)o

(1) 緩 解 由於雌激素缺乏引起的潮熱、出汗、煩躁、抑鬱、乏力、睡眠障礙、心悸、頭痛等更年期癥狀 (2)治療老年性泌尿生殖道萎縮(3)預防及治療絕經后骨質01淞(4)降低冠心病的發生率(5)預防老年性痴獃 (6)降低結腸癌的發生(7)改善老年婦女共濟失調。

禁忌 症 有 絕對和相對之分:(1)絕對禁忌症：不明原因的陰道出血，急性肝病，慢性嚴重肝功能損害，急性血管栓塞(有無栓子形成)，眼神經血管性疾病，近期發生的子宮內膜癌及乳腺癌;(2)相對禁忌症：癲痛發作史，嚴重高血壓，乳腺囊性纖維性疾病，子宮肌瘤，膠原病，家族性高脂血症，糖尿病，偏頭痛，慢性血栓栓塞性靜脈炎，膽囊疾病，子宮內膜異位症，慢性囊性乳腺炎。

一般的月經失調：對最常見的月經稀發、閉經或月經頻發、周期縮短等月經失調，因其主要的內分泌特點是孕激素缺乏，故處理的原則是周期性補充孕激素。自月經的第15天開始連續應用孕激素10一14天，例如，安宮黃體酮每日6 - 10mg連服10天，停孕激素后等待月經來潮。若停孕激素后無撤退性出血，應進一步估價是否已從過度期進人絕經期。盆腔B超了解子宮內膜的厚度，重複1一2次孕激素試驗或停葯后測血FSH和凡水平將有助於絕經的估價。

絕經過度期功血：毫無規律的出血，往往因其出血多或時間長而繼發貧血，應首先明確診斷。必須根據詳細病史，如血液病、生殖系統良惡性腫瘤或炎症、宮內節育器等。圍絕經期功血的治療原則是第一步止血，第二步調整周期減少月經量。(1)止血：止血的方法有刮宮、孕激素內膜脫落法及內膜萎縮法。①刮宮：對大量出血者要求在24-48小時內止血，可採用診斷性刮宮術，既能迅速止血又有助於明確診斷，除外器質性病變。對近期刮宮病理陰性患者不必反覆進行。②孕激素內膜脫落法：用孕激素使增殖期或增生過長的子宮內膜轉變為分泌期，停葯后使子宮內膜按預定時期脫落。這種方法亦稱“藥物性刮宮”。常用的人工合成孕激素有炔諾酮(婦康片)2.5mg/d，連 7--10天；甲地孕酮(婦寧片)4mg/d，連用7一10天；安 宮黃體酮6mg/d，連用7一10天；或黃體酮針劑20mg/d, 連用3-5天，用黃體酮針劑時可加丙酸皋丸酮肌肉注射(50--100)mg/d，以減少撤藥性出血量。孕激素撤退出血 一般應在7--10天內停止，否則應懷疑功能性出血的診斷是否正確。③內膜萎縮法：適用於重度貧血且己除外宮腔 器質性病變者。因貧血嚴重不能經受近期內的撤退出血，故可用內膜萎縮法。具體用法是用大劑量的合成孕激素，連續用21天，如左旋18甲2mg/d，連用21天，若有突破出血可配伍小劑量雌激素。用藥21天待血色素回升接近正常，仍須使內膜脫落一次。④其他止血藥：用來輔助止血。如安絡血、抗纖溶葯如止血芳酸(PAMBA), 6一氨基已酸(EACA)等。(2)調整周期：止血后對今後月經的調整可 採用周期性孕激素撤退，目的是使子宮內膜按周期脫落。出血量多者可配伍雄激素。也可用避孕藥調整周期。治療中應注意監測內膜的變化。如仍有不規則出血，應進一步除外器質性問題。如用孕激素后不再發生撤退出血，提示可能為內源雌激素水平已低下，開始進人絕經。

僅適用於子宮切除不需保護子宮內膜的婦女。主要為連續用藥方式。應注意對子宮完整的婦女，既使周期性使用雌激素(如每周期30天，用雌激素25天，停葯5天)，也不能防止子宮內膜增生。

適用於子宮完整的婦女，加用孕激素的目的除對抗雌激素促子宮內膜的過度生長作用外，對增進新骨形成可能有協調作用。可分為以下2種方式。(1)雌、孕激素序貫應用：模擬生理周期，在用雌激素的基礎上每月加用孕激素10--14天，又分為周期性及連續性兩種方案。周期性方案即每月停葯4--7天：在每月的前25 天每日使用雌激素，孕激素通常加用在周期的第12-16天，25天之後雌孕激素均停用，患者通常發生陰道出血。連續性方案：雌激素每日使用，在每月的第1--14天或每月最後的10--14天加用孕激素，正常的撤退性出血通常發生在孕激素使用10天以後，連續序貫方案較便於患者使用。雌、孕激素序貫療法陰道出血率高但較規律，適應於年齡較輕，絕經早期，能夠接受周期性陰道出血的婦女。

適應於年齡較大，不願有周期性陰道出血的婦女，但在用藥半年內常有難以預料的陰道出血。

有周期性和連續性使用，前者適用於絕經過度期，常被稱為孕激素撤退實驗，如用1VIPA每天lorng，共用5-7天，如果陰道出血發生在停葯后7--10天，說明患者體內雌激素水平不低，暫不需使用雌激素。對月經不規律的患者，每3月使用孕激素一次，可防止子宮內膜增生及判斷體內雌激素狀態。連續性短期使用孕激素適用於絕經后癥狀重，需要用HRT但又存在雌激素禁忌症的婦女。

加用雄激素的目的是促進蛋白合成，增強肌肉力量，增加骨密度，改善性慾，增加患者對外界事物的興趣。

是臨床中最常用的用藥方式。藥物口服后經肝腸循環進人血循環，作用於靶器官，故血中雌激素濃度易於波動。類固醇類激素對肝臟的碳水化合物、脂代謝均有影響，對膽汁的產生和排泄也有影響。肝臟通過調節性激素結合蛋白的產生影響性激素的活性，同樣，吸收人血的，勝激素水平也影響性激素結合蛋白的濃度。

主要包括經皮膚使用(皮貼、皮埋及塗抹霜劑或凝膠)和經陰道使用(霜、片、栓、硅膠環)。其優點為可用天然雌、孕激素，不需肝腸循環，藥物可直接進人循環系統。皮貼用藥可使患者達到穩定的激素濃度，皮膚霜劑及陰道霜劑均較難控制用藥劑量，易污染衣物。陰道環可控制藥物劑量及使用時間，歐洲已用於臨床，依從性良好。

雌激素替代療法中不能避免子宮內膜出血，雌激素能促進子宮內膜細胞有絲分裂，促進子宮內膜的增生。孕激素能增加子宮內膜17阻脫氫酶的活性，促進幾的代謝；同時下調胞核雌激素受體濃度及抑制DNA合成，故能使呈增殖狀態的子宮內膜分化，起到抑制子宮內膜增生的作用。目前認為孕激素每周期使用的時間較劑量更重要。大量文獻研究證實，長期使用雌激素5年以上，即使定期加用孕激素，婦女患子宮內膜癌的危險性仍增加。但雌激素治療所致的子宮內膜癌惡性度低、組織分化好、早期易發現，故不增加子內膜癌的病死率。在應用HRT時，應定期監測子宮內膜厚度，對有不規則子宮出血或B超顯示子宮內膜厚度5mm以上的患者，應行子宮內膜活檢。

雖然從廣義上說，任何有更年期癥狀和骨質疏鬆的中老年婦女，都是進行雌激素替代療法的對象。但這些婦女在接受雌激素替代治療之前，都必須進行有關的檢查，以排除其治療禁忌症。當確認患者沒有治療禁忌症之後，醫生根據雌激素替代治療的應用原則和患者的各項指標，制定出安全的治療方案。個體化治療的應用原則應兼顧藥物的有效性、患者對藥物的耐受性，以及藥物的成本一效益比和合理的風險－收益比。

在為一位患者制定治療方案時，必須要考慮的因素有：（1）是否有子宮；（2）年齡，包括生育年齡，以及確定患者是處於絕經前期、絕經早期，還是絕經5年以上；（3）卵巢功能衰退情況；（4）風險因素；等。

雌激素替代療法的禁忌症包括：（1）已知或懷疑妊娠；（2）原因不明的陰道出血、子宮內膜增生；（3）已知或懷疑患有乳腺癌；（4）已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤；（5）最近6個月內患有活動性靜脈或動脈血栓性疾病；（6）患有嚴重的肝、腎功能障礙；（7）患有血卟啉症、耳硬化症、系統性紅斑狼瘡；（8）與孕激素相關的腦膜瘤。

雌激素替代療法的慎用情況包括：（1）子宮肌瘤；（2）子宮內膜異位症；（3）尚未控制的糖尿病和嚴重的高血壓；（4）有過血栓史或血栓形成傾向；（5）膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血症；（6）乳腺良性疾病或有乳腺癌家族史。

患者在進行雌激素替代療法之前，必須知道並承擔誘發子宮內膜癌、乳腺癌、卵巢癌、心血管疾病等風險，另外還有水鈉滯留、血壓增高、膽結石、血栓栓塞、胃腸道反應、乳房漲痛、陰道分泌物增多等不良反應。

雌激素替代療法的用藥方式分為口服和外用。

口服最為常見用，但藥物進入血液循環后再作用於靶器官，故血液中雌激素濃度易於波動，而且對肝代謝有一定影響。但也有人認為，口服雌激素的肝首過效應可以使血液循環中的脂蛋白濃度呈現有益改變，對心血管有保護作用。

非口服的經皮治療系統主要包括皮膚貼劑、皮下植入、乳膏或乳膠。皮下植入可以避免肝首過效應，直接達到靶器官，並能穩定的釋放；但需要進行一個小手術，而且雌二醇的劑量不能隨意控制。此外，經皮給葯的方式雖然使藥物吸收均勻，但長期用藥時需口服孕激素。

非口服的經陰道應用製劑包括乳膏、片劑、栓劑和硅膠環。雖然給藥方便，但僅適用於泌尿生殖系統的不適癥狀，而且藥物吸收不穩定。

雌激素替代療法用藥多久

如果患者有雌激素缺乏的癥狀或實驗證據，而且沒有禁忌症或慎用情況，應及早進行雌激素替代治療。至於持續使用多久，應視不同情況而異。

如果是單純的更年期綜合征，口服藥物，一般用藥2～3年後，多數人已無不適，即可以停用。只要加強鍛煉或進行氣功練習，就可以鞏固療效，不再用藥。也可以逐漸減量一段時間，然後停葯。但總的用藥時間不要超過5年。

也有人認為，口服雌激索雖然要經過胃腸道吸收，但對肝臟未見不良影響，相反能促進肝臟對高密度脂蛋白膽固醇的合成，對心臟起到保護作用。因此，從預防心腦血管病發生的觀點出發，如果服藥期間沒有發生肝功能異常或其他不良副作用，可以持續用藥到65歲左右或更長時間。

非口服用藥的劑型是直接吸收，因而副作用較少，同時對骨代謝有一定益處，因此用藥時間可以長一些。但一般不超過70歲。

為防治骨質疏鬆而應用雌激素替代療法的，要同時接受鈣劑治療，雌激素的用量可以減少，副作用也較輕，可以較長期用藥。如果骨質疏鬆較為嚴重，在用一個時期的降鈣素之後，用少量雌激素和足量原素鈣治療，可以收到很好的療效，而且副作用極少。雌激素在體內有一定的代謝過程，用藥期間不能隨意加量、減量或停用，因為停葯后骨質立即丟失，又回到用藥前的狀況。

無論接受什麼樣的雌激素治療，用藥期間都要嚴密觀察，一旦發現異常，應立即檢查。除非證實與藥物無關，可以繼續用藥外，在疑問未得到合理解釋之前，還是先停葯檢查為好。