組蛋白密碼

遺傳特異性由基因組鹼基序列決定，序列變化導致細胞行為改變。但是科學發展到今天，這已不是問題的全部。有人提出"表觀遺傳學"概念，表觀遺傳學的一個典型例子就是抑瘤基因異常甲基化與腫瘤相關。隨著轉錄調控研究的深入，一種新的調節機制 --"組蛋白密碼"日益被科研工作者重視，組蛋白密碼信息存在於轉錄后組蛋白修飾等過程中。

染色體的多級摺疊過程中，需要 DNA同組蛋白 (H3、H4、H2A、H2B和H1)結合在一起。

研究中，人們發現組蛋白在進化中是保守的，但它們並不是通常認為的靜態結構。這種常見的組蛋白外在修飾作用包括乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等等，它們都是組蛋白密碼的基本元素。與DNA密碼不同的是，組蛋白密碼和它的解碼機制在動物、植物和真菌類中是不同的。我們從植物細胞保留有發育成整個植株的全能性和去分化的特性中，就可以看出它們在建立和保持表觀遺傳信息方面與動物是不同的。在組蛋白的修飾中，乙醯化、甲基化研究最多。乙醯化修飾大多在組蛋白H3的 Lys9、l4、l8、23和H4的Lys5、8、12、l6等位點。對這兩 種修飾結果的研究顯示，它們既能激活基因也能使基因沉默。甲基化修飾主要在組蛋白H3和H4的賴氨酸和精氨酸兩類殘基上。

在真核細胞的細胞核中，核小體是染色質的主要結構元件（見圖）。核小體主要由四種組蛋白（H2A,H2B,H3和H4）構成。這四種組蛋白和纏繞於組蛋白的DNA共同組成了核小體。每個組蛋白都有進化上保守的N端拖尾伸出核小體外。這些拖尾是許多信號傳導通路的靶位點，從而導致轉錄后修飾。該類修飾包括組蛋白磷酸化、乙醯化、甲基化、ADP-核糖基化等過程。尤其是組蛋白乙醯化、甲基化修飾能為相關調控蛋白提供其在組蛋白上的附著位點，改變染色質結構和活性。一般來說，組蛋白乙醯化能選擇性的使某些染色質區域的結構從緊密變得鬆散，開放某些基因的轉錄，增強其表達水平。而組蛋白甲基化既可抑制也可增強基因表達。乙醯化修飾和甲基化修飾往往是相互排斥的。在細胞有絲分裂和凋亡過程中，磷酸化修飾能調控蛋白質複合體向染色質集結。

細胞對外在刺激作出的每一個反應幾乎都會涉及到染色質活性的改變，這一改變就是通過修飾組蛋白，變換組蛋白密碼實現的。既然幾乎每一種生物學過程都有特定的組蛋白修飾標記，那麼特定的組蛋白修飾標記就能反應相應的特定生物學過程。因此通過組蛋白修飾系列抗體特異性地識別靶蛋白修飾形式，就能簡化對組蛋白修飾的研究

染色質的轉錄活性與組蛋白修飾相伴（見表1）。總體上來說，組蛋白乙醯化水平增加與轉錄活性增強有關，而組蛋白甲基化修飾的結果則相對複雜，它可以是轉錄增強或轉錄抑制。

表1-組蛋白修飾與轉錄狀態

有絲分裂過程也與特異性組蛋白修飾有顯著的相關性。在有絲分裂過程中，有數個組蛋白磷酸化反應，其中大多數由Aurora B激酶催化。特異性組蛋白修飾可在有絲分裂的不同階段檢測到，在細胞核分裂中發揮多種功能。（見表2）

表2－組蛋白修飾於有絲分裂

組蛋白修飾還參與DNA損傷和凋亡。在凋亡的級聯反應中，激酶（包括CHK1和CHK2）的主要底物之一是組蛋白衍生物H2A.X ，H2A.X的磷酸化是凋亡早期最早標誌之一。在凋亡後期，Caspase激活蛋白激酶Mst1, Mst1使組蛋白H2B的14位絲氨酸磷酸化。這一修飾在染色質濃縮步驟中可檢測到，是凋亡途徑良好的標記物。也有報道稱在凋亡過程中發現組蛋白H2B的32位絲氨酸磷酸化。

隨著組蛋白密碼學說的進一步完善，研究者將能: 1更好地開發新葯。研究組蛋白密碼對藥物開發具有戰略意義，多種組蛋白修飾酶已成為相關疾病治療的靶目標。比如，組蛋白去乙醯酶（HDACs）抑製劑已應用於臨床治療多種腫瘤；2 深入探討遺傳調控和表觀遺傳調控相互作用的網路與不同生物學表型之間的關係；3 在控制真核基因選擇性表達的網路體系內進一步深入理解染色質結構、調控序列以及調控蛋白之間交互作用的內在機制；4 建立基因表達的調控網路資料庫及其分析系統。總之，隨著越來越多組蛋白核心結構區域和修飾方式的確定，組蛋白密碼在基因調控過程中的作用會越來越明確。