香豆素類藥物

人們在牧場牲畜因抗凝作用導致內出血致死的過程中發現了香豆素，在意識到這一類物質具有抗凝作用后，引起了對香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫學界提供了多一種重要的凝血藥物。

常見的香豆素類藥物有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）。

含有香豆素或香豆酸苷的植物。車前草、頓加豆（Tonka bean）、櫻樹、香草等，都屬於這種植物。在這些植物的液泡里香豆酸主要以沒有香氣的糖苷的形態存在，由於乾燥，磨碎等而與葡糖苷酶接觸，但在水解的同時閉環生成香豆素，可放出芳香。

香豆素類化合物是鄰羥基桂皮酸的內酯，具有芳香氣味。該類化合物的母核結構有簡單香豆素類、呋喃香豆素類、吡喃香豆素類三種類型，是生葯中的一類重要的活性成分，主要分佈在傘形科、豆科、菊科、芸香科、茄科、瑞香科、蘭科等植物中。如補骨脂內酯(psolalen)具有光敏活性作用，用於治療白斑病。奧斯腦(osthole)是來源於蛇床子和毛當歸的一種香豆素類活性成分，具有抑制乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的藥理活性。海棠果內酯(calophylloide)具有很強的抗凝血作用。濱蒿內酯(scoparon)是生葯茵陳蒿平肝利膽、鬆弛平滑肌的主要活性成分。

1. 香豆素有升華性，在日光下或紫外光下顯熒光，以此可用於檢查含此類成分的藥材。

2. 取生葯的乙醇提取液（0.2g+5 ml），置於紫外燈下觀察(365nm)，溶液呈藍～藍紫色熒光。

香豆素類藥物的作用是抑制凝血因子在肝臟的合成。香豆素類藥物與維他命K的結構相似。香豆素類藥物在肝臟與維他命K環氧化物還原酶結合，抑制維生素K由環氧化物向氫醌型轉化，維生素K的循環被抑制。可以說香豆素類藥物是維生素K拮抗劑，或者是競爭性抑製劑（參見酶）。含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用被抑制，而其前體是沒有凝血活性的，因此凝血過程受到抑制。但它對已形成的凝血因子無效。

香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K的反覆利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留於無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。對已形成的上述因子無抑制作用，因此抗凝作用出現時間較慢。一般需8～12小時后發揮作用，1～3天達到高峰，停葯后抗凝作用尚可維持數天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續4～7天。華法林作用出現較快，持續2～5天。

口服吸收完全，1小時后血漿中即能測到，2～8小時達高峰。與血漿蛋白結合率為90%～99%。t1/2為10～60小時。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規則。與血漿蛋白結合率為90%～99%。t1/2為10～30小時。醋硝香豆素t1/2為8小時，還原型代謝產物仍有抗凝作用，t1/2為20小時。

用途與肝素同，可防止血栓形成與發展。也可作為心肌梗塞輔助用藥。口服有效，作用時間較長。但作用出現緩慢，劑量不易控制。也用於風濕性心臟病、髖關節固定術、人工置換心臟瓣膜等手術後防止靜脈血栓發生。

劑量應根據凝血酶原時間控制在25～30秒（正常值12秒）進行調節。過量易發生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應有胃腸反應、過敏等。

①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。

②阿司匹林等血小板抑製劑可與本類藥物發生協同作用。

③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝葯酶均使本類藥物作用加強。

④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝葯酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。

香豆素進入體內后，極易被吸收，經細胞色素P450催化發生代謝反應，香豆素類藥物代謝需要大量生物酶的參與，代謝途徑主要是羥基化、脫氫、脫甲基、內酯環開環，以及結合反應，最後生成多種化合物 。

1.氧化代謝

氧化反應是常見的藥物代謝反應，包括羥化、脫氫等，其中羥化反應最常見。香豆素類藥物極易被CYP2A6催化發生羥化反應，羥化后的香豆素類較易與葡萄糖醛酸、硫酸等發生結合反應，最後以結合物的形式經腎臟排出。當歸中的8-甲基補骨脂內酯經羥化後生成5-羥基-8-甲氧基補骨脂內酯。

2.脫甲基代謝

脫甲基代謝是香豆素代謝的重要途徑。大鼠口服6，7-二甲氧基香豆素后，在體內主要有2個代謝產物(M1和M2)。分析發現M1與M2互為同分異構體，是6，7-二甲氧基香豆素經水解脫甲基生成6-羥基-7-甲氧基香豆素后，與硫酸分子生成的硫酸酯結合物。當歸中的香豆素成分8-甲氧基補骨脂內酯，在體內可經脫甲基生成代謝物8-羥基補骨脂內酯。甲氧基歐芹素也可以在肝微粒體中發生去甲基化生成去甲基甲氧基歐芹素。

3.結合代謝

香豆素類化合物均含有一至多個羥基，經過Ⅰ相代謝發生羥化反應后，易於和葡萄糖醛酸、硫酸和谷胱甘肽等結合，發生結合代謝(Ⅱ相代謝)，生成水溶性較大的化合物後排出體外。結合代謝主要發生在肝臟和腸道內，小腸黏膜上皮細胞具有葡糖醛酸轉移酶(UDPGT)，硫酸轉移酶(ST)，甲基轉移酶(MT)等Ⅱ相代謝酶。部分香豆素經腸道吸收或代謝后從門靜脈進入肝臟後繼續被代謝轉化。香豆素類化合物的結合代謝主要為葡萄糖醛酸化、硫酸化、谷胱甘肽結合和甲基化。在人體內，香豆素通過肝細胞CYP催化解毒形成7-羥基香豆素，大部分7-羥基香豆素進一步代謝為其相應的葡萄糖醛酸或硫酸結合物從尿中排出。6，7二甲氧基香豆素在大鼠體內主要的2個代謝產物即是6，7二甲氧基香豆素經水解脫甲基后，再與硫酸結合生成的硫酸酯代謝產物。補骨脂素和異補骨脂素的代謝產物也是其單羥基化產物的硫酸酯結合物。秦皮亭在肝臟中經過兒茶酚鄰位甲基轉移酶催化生成秦皮素定。