胸腺五肽

適用於惡性腫瘤、急慢性肝炎、外科大手術及嚴重感染、糖尿病、自身免疫性疾病、年老體弱免疫功能低下的患者的輔助治療。

（1）用於18歲以上的慢性乙型肝炎患者。

（2）各種原發性或繼發性T細胞缺陷病（如兒童先天性免疫缺陷病）。

（3）某些自身免疫性疾病（如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡）。

（4）各種細胞免疫功能低下的疾病。

（5）腫瘤的輔助治療。

肌註：1mg/次，1次/日。一般15～30日為一療程，可根據具體情況適當延長。

1. 皮下注射

(1)原發性免疫缺陷：開始時一日0.5～1mg/kg，連續2周；維持量為一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。

(2)繼發性免疫缺陷：一次50mg，每周3次，連續3～6周。

2.肌肉注射

(1)原發性免疫缺陷：開始時一日0.5～1mg/kg，連續2周；維持量為一次0.5～1mg/kg，一周2～3次。

(2)改善惡性腫瘤患者的免疫功能低下：與放療、化療同時使用，一日1次，一次1mg/kg，28日為一療程。

個別可見噁心、發熱、頭暈、胸悶、無力等不良反應，少數患者偶有嗜睡感；慢性乙型肝炎患者使用時可能ALT水平短暫上升，如無肝衰竭預兆出現，仍可繼續使用本品。

18歲以下患者慎用。本品安全性及耐受性較好，偶有嗜睡感。一般使用生理鹽水2ml溶解后肌注。慢性乙型肝炎患者治療期間應定期檢查肝功能。

本品通過增強患者的免疫功能而發揮治療作用的，故而對正在接受免疫抑制治療的患者(例如器官移植受者)不應使用本品的，除非治療帶來的裨益明顯大於危險性。

動物生育研究顯示，在對照組及本葯治療組，其胚胎異常影響無任何差異。尚不知道本葯是否對胚胎有傷害，或是否影響生育能力。故本葯只能在十分必要時才給孕婦使用。目前儘管未證實本品經人乳排出，但用於哺乳期婦女應特別慎重。

目前尚無任何關於人體過量（治療或意外）的報道。動物毒性實驗顯示在10mg/kg劑量以下（目前研究所用最大量）沒有任何副反應發生。

對本品有過敏反應者或器官移植者禁用。已使用免疫抑制治療的患者（如器官移植者）禁用。

1.本品與許多常用藥物合併使用，其中包括干擾素、消炎藥、抗生素、激素、鎮痛葯、降壓藥、利尿葯、治療心血管疾病的藥物、中樞神經系統藥物、避孕藥，沒有任何干擾現象出現。

2.本品與干擾素合用，對於改善免疫機能有協同作用。

說明：上述內容僅作為介紹，藥物使用必須經正規醫院在醫生指導下進行。

中文名稱：胸腺五肽

英文名稱：Thymopentin

CAS號：69558-55-0

分子式：C30H49N9O9

分子量：679.77

結構式：

精確質量：679.36500

PSA：325.17000

LogP：1.96390

密度：1.44 g/cm

折射率：1.635

儲存條件：-20ºC

TP-5的製備方法主要有液相合成法和固相合成法兩種。

TP-5的液相合成：

(1) 採用Boc（叔丁氧羰基）和Fmoc（9 -芴甲氧羰基）策略相結合的液相方法合成TP-5：保護氨基酸原料分別為:HCl·H-Tyr(Bzl)-OBzl、Boc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Arg(Pbf)-OH，縮合試劑為BOP-HOBt，縮合時間2h，反應溶劑為三氯甲烷，鹼中和試劑採用N-甲基嗎啉（NMM）。最後保護基的脫除系統採用三氟甲磺酸/三氟醋酸（TFMSA/TFA）+ 苯甲硫醚，0 ℃反應2 h。

(2) 採用Boc氨基保護策略和碳鏈逐步增長法液相合成TP-5：氨基採用Boc-HCl/二噁烷保護系統，DCC-HOBt縮合得到全保護的Boc-Arg(Tos)-Lys(Z)-Asp(OBz1)-Val-Tyr(Bz1)-OMe，皂化后，採用TFA/TFMSA+苯甲醚、茴香硫醚和鄰甲基苯酚，室溫反應1h，脫除側鏈得白色結晶，純化后總收率30%。

(3) 採用液相最小保護策略逐步合成TP-5：氨基酸保護策略為：HC1· Tyr-OMe、Boc-Val-OH、Boc-Asp(OBz1)-OH、Boc-Lys(2C1Z)-OH、Z-Arg-OH, DCC-HOBt縮合形成二肽、三肽和四肽，HBTU縮合形成保護五肽，最後採用Pd/C氫解脫除側鏈保護得到目的產物。在不發生較大副反應的前提下，側鏈功能基盡量不採取保護，可以避免HF的強酸裂解，條件比較溫和，更適合於產業化。

TP-5 的固相合成

固相法主要有Boc/Bzl和Fmoc/OtBu兩種合成保護策略。

(1) Boc固相合成法：Boc合成法的主要策略是採用TFA可脫除的Boc為α-氨基保護基，側鏈保護採用苄醇類。合成時將一個Boc-氨基酸衍生物共價交聯到Merrifield或MBHA樹脂上，用TFA脫除Boc，用三乙胺中和遊離的氨基末端，然後通過DCC活化、偶聯下一個氨基酸，最終脫保護多採用HF法或TFMSA法。

(2) Fmoc固相合成法：Fmoc法與Boc法的根本區別在於採用了鹼可脫除的Fmoc為α-氨基的保護基，側鏈的保護採用TFA可脫除的叔丁氧基等，樹脂採用90%TFA可切除的對烷氧苄醇型樹脂和1%TFA可切除的二烷氧苄醇型樹脂，最終的脫保護避免了強酸處理。Fmoc作為氨基保護基的優點在於其對酸穩定，用TFA等試劑處理不受影響，僅需用溫和的鹼處理，通過β-2消除反應即可脫去，不需用三級胺中和，且Fmoc基團有特徵性紫外吸收，易於檢測反應的進行，給自動化合成帶來方便。但Fmoc保護的氨基酸價格昂貴，合成成本也相應較高。在TP-5的Fmoc固相合成中，採用Wang樹脂、DMF為溶劑、DIC-HOBt縮合，側鏈保護策略為：Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Tyr(tBu)-OH。

胸腺生成素-II的製備

原料處理、濃縮：以小牛胸腺為原料，加入0.1mol/L NH4HCO3，攪勻提取，得鹼性蛋白液，加熱至70℃除去變性雜蛋白，去除沉澱，將上清液濃縮。

小牛胸腺[0.1 mol/L NH4HCO3]→鹼性蛋白液 [70℃，去雜蛋白] → [濃縮] 濃縮液

分離、層析、精製 經SephadexG-50和羥基磷石灰柱層析，分離，再經QAE-Sephadex柱層析，精製，即得胸腺生成素-II。

濃縮液 [Sephadex G-50] → [羥基磷石灰柱] 層析液 [QAE-Sephadex 柱] →胸腺生成素-II。

胸腺生成素-II的提取

原料處理、超過濾、離心：以新鮮牛脾為原料，加入0.1 mol/LNH4HCO3，勻漿提取，得鹼性可溶性蛋白。用H10×100超過濾，將濾液濃縮，水浴加熱至70℃，離心15 min，留上清液。

新鮮牛脾 [0.1 mol/L NH4HCO3] →鹼性蛋白液 [超過濾，濃縮] → [70℃，離心15min] 上清液

過柱純化：取上清液調節pH為5.2，加入陽離子交換樹脂（50 mg/mL），攪拌，過濾，再將濾液調節pH為9.5，加入陽離子交換樹脂（50mg/mL），攪拌，過濾，得濾液。

上清液 [pH5.2，陽離子柱] →濾液 [pH9.5，陽離子柱] →濾液

凝膠濾過、純化：濾液經Sephadex G-75凝膠過濾，得活性TP和泛激素，再經陰離子交換樹脂層析（NH4HCO3, 離子強度變化0.1-0.8mol/L），得 TP-III、雜蛋白和泛激素。

濾液 [Sephadex G-75凝膠過濾] →活性TP和泛激素 [陰離子樹脂層析] →得TP-III、雜蛋白和泛激素。

一般用作胸腺五肽注射液，主治：可用於惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者。

N-[N-[N-[NαL-精氨醯-L-賴氨醯[-L-α-天門冬氨醯]-L-纈氨醯]-L-酪氨酸。按乾燥品計算，含C30H49N9O9不得少於95.0%。

白色凍干粉末。

在水中極易溶，在乙醇中微溶、在乙酸乙酯、乙醚或石油醚中不溶。

（1）取本品1mg，加水1mL溶解后，吸取20μL點於濾紙上，涼干，噴以0.1%茚三酮溶液（取0.1g茚三酮，加無水乙醇90mL和正丁醇10mL溶解），置105℃中乾燥5分鐘，應顯藍紫色斑點。

（2）取本品1mg，加水1mL溶解后，加鹼性酒石酸銅試液2滴，即顯藍紫色。

（3）取本品，加水製成每1mL中含50μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1995年版二部附錄ⅣA），在275nm波長處有最大吸收。

溶液的澄清度與顏色：取本品5mg，加水5mL溶解后，溶液應澄清無色。

其他肽：取本品，加水製成1mL中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加水製成每1mL中含0.5mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（中國藥典1995年版二部附錄ⅤB頁）試驗，吸取上述兩種溶液1μL，分別點於同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-水-冰乙酸（4∶1∶5）為展開劑，展開后，晾乾，噴以茚三酮溶液（取茚三酮0.1g，加無水乙醇90mL和正丁醇10mL使溶解），在105℃乾燥5分鐘，檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，不得多於1個，其顏色與對照品溶液的主斑點比較，不得更深（5.0%）。

乾燥失重：取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，減壓乾燥至恆重，減失重量不得過5.0%（中國藥典1995年版二部附錄ⅧL）。

熱原：取本品，加滅菌注射用水製成每1mL中含60μg的溶液，依法檢查（中國藥典1995年版二部附錄ⅪD），劑量按家兔體重每1kg注射1mL，應符合規定。

照高效液相色譜法（中國藥典1995年版二部附錄ⅤD）測定。

色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅鍵合硅膠為填充劑，pH7.0磷酸鹽緩衝液-甲醇（60∶40）為流動相；檢測波長為275nm。理論板數按胸腺五肽峰計算應不低於1200。取對照品溶液20μL，重複注樣5次，其峰面積的變異係數應不大於1.5%。

對照品溶液的製備：取胸腺五肽對照品適量，精密稱定，加pH 7.0磷酸鹽緩衝液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液，作為對照品溶液。

測定法：取本品適量，精密稱定；加pH 7.0的磷酸鹽緩衝液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含胸腺五肽0.5mg的溶液，精密量取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取胸腺五肽對照品溶液適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

改善惡性腫瘤病人因放化療而致免疫功能低下。

臨用前，加滅菌注射用水適量使溶解。每天一次，每次1mg，療程30天，肌肉注射，與放化療藥物同時使用。

TP是從小牛胸腺提取的一種多肽，發現兩種相似的類型：胸腺生成素-I(TP-I)和胸腺生成素-II(TP-II)。TP-II為49肽，由13種氨基酸組成。TP-I和TP-II的結構差異是TP-II肽鏈上絲1和蘇43改變為TP-I的甘1和組43。精32-酪36的五肽在體內外均顯示出TP-II的T細胞分化活性。49個氨基酸中5個有生理活性，現已人工合成精賴天胺纈酪5肽，即胸腺噴丁（timopentin），並用於臨床。

另外，從牛脾中分離的脾臟素（splenin）與TP-II相似，所以稱為TP-III。人工合成的TP-II的5肽暫稱為胸腺合成素（TPe），合成的TP-III的5肽暫稱為脾臟合成素（SPe）。TP-II和TPe作用於神經肌肉傳遞，誘導T細胞前體細胞的體外分化，同時抑制B細胞的分化。TP-III和SPe則可誘導T、B細胞前體細胞的分化。泛激素（Ubiquitin）由74個氨基酸殘基組成，可誘導T細胞、B細胞分化，廣泛存在於動物組織（含胸腺）和植物、菌類細胞中，與免疫功能有關。

胸腺五肽的作用之一是誘導T細胞分化。它可選擇性地誘導Thy-1-的前胸腺細胞轉化為Thy-1+的T細胞。其T細胞分化作用由胞內cAMP水平升高介導。胸腺五肽的另一基本作用是對成熟外周血T細胞的特異受體結合，使胞內cAMP水平上升，從而誘發一系列胞內反應，這也是它免疫調節功能的基礎。在正常機體狀態下胸腺五肽顯現免疫刺激作用，能顯著增高脾淋巴細胞的E玫瑰花結形成率及轉化率，對免疫應答的初次或再次反應的不同階段都有增強作用，能增多IgM類型和IgG或IgA類型的抗體形成細胞。胸腺五肽還可增強巨噬細胞的吞噬功能，增加多形核嗜中性白細胞的酶和吞噬功能，升高循環抗體含量，增強紅細胞免疫功能。胸腺五肽能活化CD4和CD8陽性細胞，使專一的Tc細胞壽命維持更長時間，同時也可活化Th細胞，誘導Ts細胞的功能。胸腺五肽的抗感染力和治療作用與它增進TC細胞活性相關。在抗感染免疫中適量胸腺五肽可明顯增加干擾素的產生。誘導和促進T細胞分化成熟；調節T淋巴細胞亞群比例使CD4/CD8趨於正常；增強巨噬細胞吞噬功能；增強紅細胞免疫功能；提高自然殺傷細胞的活力；提高白介素-2的產生水平與受體表達水平；增強外周血單核細胞γ干擾素的產生；增強血清中SOD活性。

可用於惡性腫瘤病人經放化療后，免疫功能損傷者；乙型肝炎的治療；重大外科手術及嚴重感染；自身免疫性疾病，如類風濕性關節炎，紅斑狼瘡；Ⅱ型糖尿病、更年期綜合征；年老體衰免疫功能低下者。