鋰鹽

20世紀40年代，Cade首次用鋰鹽治療躁狂症成功，60年代Schou通過大量研究，改進了鋰鹽治療方法，此後被廣泛應用。目前藥用製劑主要為碳酸鋰片劑及膠囊，此外尚有枸櫞酸鋰糖漿、醋酸鋰和溴化鋰等。其他用於躁狂症的藥物有抗精神病葯(如氯丙嗪、氟哌啶醇和氯氮平等)、抗痙葯(如卡馬西平、丙戊酸鈉等)、鈣離子拮抗劑(如異搏定等)，但按其主要用途劃分，均不應歸類於抗躁狂葯。

口服易吸收。Tmax2～4h，T1/2為12～24h。達到血清穩態需經5～7天，腦脊液達穩態濃度則更慢。鋰離子不與血漿和組織蛋白結合，隨體液分佈至全身，各組織濃度不一，甲狀腺和腎濃度最高。腦脊液濃度約為血濃度一半，在口服后24h才達高峰。鋰在體內無代謝變化，95%由尿排泄，少量從糞、汗、唾液和 乳汁排泄。鋰的腎廓清率頗穩定，為15～30ml/min，老人可低至10～15ml/min。在近曲小管與鈉被競爭性重吸收，故排泄速度與鈉鹽攝入量有關。攝入鈉鹽過多，鋰鹽排泄增加；攝入鈉鹽過少，鋰鹽排泄少，血鋰濃度上升、

(1)作用機制尚未闡明，主要研究有：

①鋰經離子通道進入細胞，置換細胞內鈉，引起細胞興奮性降低。此外，鋰的許多化學性質與鈣和鎂離子相似，或許可取代鈣和鎂的某些生理功能，如影響鈣離子調控的遞質釋放與影響鎂參與的cAMP生成等。

②抑制受體效應。情感性障礙的NE-ACh 平衡假說認為，如果NE能系統功能亢進，引起躁狂，如果ACh能系統功能亢進，引起抑鬱，鋰治療能減少Ca離子過多流入細胞，因而拮抗ACh能系統功能亢進，逆轉抑鬱。長期鋰治療能抑制NE能和ACh能所調節的三磷酸鳥苷與G蛋白結合，因此發揮抗躁狂和抗抑鬱作用。

③鋰能抑制中樞NE和DA釋放並增加神經元再攝取，這與TCA作用相反。TCA和ECT均可引起β受體功能下調，這有賴於5-HT系統功能健全。鋰能加強5-HT功能，對β受體也能有直接下調作用，提示鋰可通過直接或間接作用發揮抗抑鬱效應。

④cAMP和磷脂醯肌醇(PI)屬第二信使系統。很多激素與神經遞質通過cAMP作用於靶細胞發揮作用。cAMP在腺苷酸環化酶(AC)催化下由ATP生成。鋰對AC有抑制作用，並可優先抑制腦中腎上腺素敏感性AC，從而產生抗躁狂作用。鋰也影響腎、甲狀腺的AC，這與副作用有關，如引起局限性腎單位萎縮或間質性纖維變性、甲狀腺功能低下等。因新型抗抑鬱葯羅列普拉(rolipram)為選擇性cAMP磷酸二酯酶抑製劑通過抑制磷酸二酯酶(PDE)防止cAMP滅活，使cAMP含量增高而有抗抑鬱作用。有人提出抑鬱症第二信使失衡假說，認為抑鬱症是第二信使cAMP和PI二個系統不平衡所致。cAMP系統功能亢進，PI系統功能相對減退導致躁狂，反之導致抑鬱。鋰抑制AC，減少cAMP生成，可治療躁狂。此外，鋰抑制肌醇-1-磷酸酶，減少4,5-二磷酸磷脂醯肌醇(PIP2)生成，下調PI系統功能，利於抑鬱症的防治。

為各種躁狂症。對躁狂或抑鬱發作均有預防作用。也用於分裂心境障礙、精神分裂症伴興奮衝動或攻擊性行為。鋰鹽的療效一般認為：單雙相中以雙相較好；發作頻繁，如快速循環型效果差；40歲以下效果好；一級親屬中有雙相陽性病史者好；既往用鋰鹽有效者較好。

口服：小量開始，治療量為500～2000mg/d，維持量為500～1000mg/d，分2～3次飯後服。約一周后見效，故開始可並用抗精神病葯，以控制興奮癥狀。可用氯丙嗪或氟哌啶醇口服、肌注或靜脈點滴給葯，一旦癥狀減輕可改口服。也有人提出氯氮平並用鋰鹽療效明顯，推測可能為治療作用互補及部分副作用互相抵消所致，如鋰鹽的煩渴、多尿、稀便等副反應可被氯氮平的流涎、便秘等中和；而氯氮平引起的粒細胞減少症為鋰鹽引起的白細胞增高所補償。對首次發作病人應維持治療至少6個月，多次發作病人應長期維持治療。鋰鹽的治療安全指數低，治療量和中毒量較接近，故治療時應監測血清鋰濃度。應在末次用鋰12h 后，抽血檢測。開始每周查1次，第4周后每2周1次，第8周后每月1次，必要時應隨時查。血清鋰有效濃度0.6～1.2mmol/L，維持治療0.4～0.8mmol/L。1.4mmol/L為有效濃度上限，超過此值容易中毒。但因個體差異大，應將實驗室數據與臨床觀察結合考慮。老人應減量，血鋰濃度為0.4～0.8mmol/L。紅細胞鋰檢測價值待考。

(1)鋰鹽治療的不良反應包括多尿、煩渴、體重增加、認知問題、震顫、鎮靜或嗜睡、共濟失調、胃腸道癥狀、脫髮、良性白細胞增多、痤瘡及水腫。鋰鹽並用抗精神病葯，可增加發生葯源性惡性綜合征的可能性。這類病人的惡性綜合征的病例報告，大多數發生於高血鋰水平且伴脫水的病例，見表3-11，應用鋰鹽治療的禁忌證見表3-12。

(2)鋰鹽治療的注意事項：

①應作軀體和神經系統檢查，肝、腎功能和血、尿常規。若條件許可，應作甲狀腺功能、血液生化(如鉀、鈉、血糖)及心、腦電圖檢查。

②調整劑量的依據為年齡、體重、機能狀態、病情、不良反應和血鋰濃度。

③增量宜緩，最高治療劑量不宜超過2～3周。囑病人進含鹽飲食，多飲水。

④血鋰濃度與鋰中毒有線性量效關係，血鋰濃度大於1.4mmol/L可以中毒，1.5～2.0 mmol/L為輕度，2.0～2.5mmol/L為中度，2.5～3.0mmol/L為重度，大於3.0mmol/L危及生命。老年或易感病人0.5mmol/L即可出現中毒癥狀，故應密切觀察。早期徵象為噁心、嘔吐、腹瀉、厭食等消化道癥狀，繼而出現肌無力、震顫、共濟失調、嗜睡、意識模糊或昏迷。一旦發現中毒徵象，應立即停葯，注意水電解質平衡。用茶鹼和甘露醇利尿排鋰，必要時行血液透析。

⑤告訴病人及家屬鋰的副反應、早期中毒癥狀及預防，以便及時發現，及時處理；

⑥應嚴密觀察鋰鹽並用抗精神病葯時的相互作用（如錐體外系副反應，意識模糊，定向障礙，以及惡性綜合征的徵兆），尤其在合併用藥的起始階段。

⑦鋰可從乳汁排泄，使嬰兒產生鋰中毒，故服鋰婦女不宜哺乳。

⑧酒精、鎮靜藥物、某些抗精神病葯和抗抑鬱葯，可增強鋰的鎮靜作用，引起過度鎮靜或精神錯亂。退熱葯、利尿葯、瀉藥可使體液及血鈉減少，導致血鋰濃度升高。降壓藥、甲基多巴可使血鋰濃度降低。鋰因減少細胞內鉀可能加強地高辛毒性，與奎尼丁並用，可產生心搏停止或傳導完全阻滯。鋰鹽與氯丙嗪合用可降低氯丙嗪血濃度，這可能與碳酸鋰延緩胃腸排空，而增加氯丙嗪在胃腸道降解有關。

(1)評估主觀和客觀資料：參見抗精神病葯的用藥護理。此外，還應了解患者是否合併其他的疾病，是否正在服用下述藥物，以減少不良反應，增加用藥的安全性和療效。

①酒精、鎮靜藥物、某些抗精神病葯和抗抑鬱葯，可增加鋰鹽的鎮靜作用，引起過度鎮靜或精神錯亂。

②降壓藥、α-甲基多巴，可使血鋰濃度降低。

③退熱葯、利尿葯、瀉藥，可使體液及血鈉減少，導致血鋰升高。

④奎尼丁，與鋰鹽並用，可產生心搏停止或傳導完全阻滯。

⑤氯丙嗪，與鋰鹽合用可降低氯丙嗪血濃度，這可能與鋰鹽延緩胃腸排空，致氯丙嗪在胃腸道降解有關。

(2)識別高危病人：妊娠三個月以內的婦女及腎功能不全者禁用鋰鹽；哺乳期的婦女服用鋰鹽時不宜哺乳。

各種躁狂症的治療及預防躁狂或抑鬱發作。控制分裂症伴興奮衝動或攻擊性行為，以及情感障礙癥狀。

(1)宜小量分次給葯，以減少血葯濃度波動和減低峰血濃度，從而減少不良反應。

(2)告訴患者及家屬按計劃服藥的重要性和計劃。

(3)告訴患者及家屬服用鋰鹽后的早期和後期不良反應及預防方法，以便及時發現不良反應和處理。

(4)鼓勵患者家屬監督患者服藥，也鼓勵患者按計劃服藥。

(5)其餘參考抗精神病葯治療的護理。

鋰鹽安全範圍小，應定期監測血清鋰的濃度。抽血檢測應在末次用鋰12小時后。出現中毒反應或懷疑血葯濃度過低(<0.6mmol/L)時，應嚴密觀察，並隨時檢查血鋰濃度。

鋰是第二周期第I主族的輕金屬元素，它普遍存在於地殼中，幾乎所有的火成岩中均可找到鋰的痕迹，尤其它廣泛存在於各種礦泉水中。在1817年阿爾費德森發現鋰之前，含鋰鹽的礦泉水具有治病作用就已被人們所認識。到了近代，鋰鹽做為藥物應用有了較大發展。其中一例就是用碳酸鋰(Li2CO3)治療某些精神性疾病——癲狂症和精神壓抑症，此類疾病屬於精神失調症，該類病人往往過分興奮和過分壓抑，並且在開始時往往無任何發病徵兆。澳大利亞精神病學家卡特是第一個試用鋰化合物控制這類精神病的醫生。他研究了鋰化合物的藥用價值，並指出鋰化合物在醫學上的應用可能達到一個全盛的時期。1944年卡特發現，從某些英國的水井中取出的水有助於治療精神病，經實驗發現，這些井水中恰恰含有鋰鹽。

卡特是經過下面層層的分析發現鋰鹽治療此類精神病的。

首先，在尋找癲狂症一精神壓抑病因的過程中，他發現甲狀腺的過分活化或者過分不活化會引出這種精神失調症。在對患者臨床觀察中，卡特推測，尿中有某種物質可能是生成癩狂症或精神壓抑症的原因。

然後，他將某些癩狂病人的尿注射入實驗用豬的腹腔，發現豬果然中毒了。他猜測起作用的毒性分子可能是尿酸。然而尿酸在水中溶解度很小，lg尿酸/15000g水，所以無法直接用尿酸來作實驗，所以他考慮用尿酸鹽代替，又因為尿酸鋰溶解度比較大，lg尿酸/380g水，所以用尿酸鋰作實驗。但當給實驗用豬注射尿酸鋰后，卡特意外的發現豬的中毒現象大大減低，這說明鋰離子可能抵禦尿酸產生的毒性。

於是，卡特進一步用碳酸鋰代替尿酸鋰，試驗取得了更好效果，這有力證明了鋰鹽具有治療癲狂症和精神壓抑症的作用。卡特又做了深入實驗當用大量0.5%碳酸鋰水溶液對實驗用豬注射后，大約經過2小時潛伏期后，豬變得毫無生氣，感覺遲鈍。只有用其它藥物刺激它1—2小時后，它們才會恢復正常活力。

1948年後，卡特開始把他的研究成果應用於臨床。其中一個較成功的病例是有一個五十一歲的患者，處於慢性癲狂性興備狀態已有五年，他不休息，並經常胡鬧搗亂，妨礙他人休息，因此成為長期監護的對象。但這位患者經卡特醫生三周的鋰鹽的治療后，便開始安定下來，並且很快成為恢復期的病人，繼續服用兩個月鋰藥劑后，他完全康復並很快回到原來工作崗位。

自從1949年後，許多科普和技術性刊物對卡特的工作給予了高度評價。許多製藥廠也開始生產碳酸鋰，直到今天，鋰鹽仍廣泛用於治療精神失調症。雖然鋰的作用機理有待進一步探索研究，但它的治病效果卻是肯定和可靠的，也是驚人的，它幫助數十萬精神失調症患者從精神癲狂——抑鬱的痛苦中解脫出來。

卡特的工作是寶貴的，令人驚嘆的，它僅僅用一種簡單的無機物就控制了難以治癒的精神失調症，這在無機物中是個奇迹，其機理仍有待我們探索，也是藥物史上的一個奇迹。