多美素

商品名：多美素

通用名：鹽酸多柔比星脂質體注射液

英文名稱：Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection

生產商：石葯集團有限公司

多美素是石葯集團自主研發的首個抗腫瘤脂質體新葯。

本品可用於低CD4（<200 CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用於不能耐受下述兩種以上藥物聯合化療的病人：長春新鹼、博萊黴素和多柔吡星（或其他蒽環類抗生素）。

10ml：20mg

本品為每2-3周靜脈內給葯20 mg/m2，給葯間隔不宜少於10天，因為不能排除藥物蓄積和毒性增強的可能。病人應持續治療2-3個月以產生療效。為保持一定的療效，在需要時繼續給葯。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋並最大限度地減少血栓形成和外滲危險。

本品禁用於肌肉和皮下注射。

肝功能不全病人：對少數肝功能不全病人（膽紅素值達4 mg/dl）給予20 mg/ m2本品，血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經驗之前，根據以往鹽酸多柔比星的使用經驗，對於肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。建議當膽紅素高於以下數值時考慮減少用量：血清膽紅素1.2-3.0 mg/dl，用常用量的? ；大於3 mg/dl時用常用量的?。

腎功能不全病人：由於多柔比星由肝臟代謝和經膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調整。

脾切除病人：目前尚無本品用於脾切除病人的經驗，故不推薦使用。

使用和操作應注意以下事項：

禁止使用有沉澱物或其他雜質的器材。

根據推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量。

用滅菌注射器吸取適量本品。

由於本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴格遵守無菌操作。

在給葯前須取出所需量用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋。

除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產生沉澱。

建議將本品滴注管與5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。

使用本品溶液時要謹慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發生接觸，應立即用肥皂水清洗。本品的運送和處理的方法與其 他抗癌藥物相同。

配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用。

對AIDS-KS病人的臨床開放和對照研究顯示，與本品相關的最常見的不良反應是骨髓抑制，幾乎近一半病人發生。

白細胞減少是病人最常見的不良反應，也可見貧血和血小板減少。這些反應一般在治療早期便可見，而且是暫時的。臨床試驗中很少因骨髓抑制而停葯。出現血液學毒性反應可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當中性粒細胞計數<1000/mm3，或血小板計數<50000/mm3時應暫停使用本品。當中性粒細胞計數<1000/mm3時，可同時使用G-CSF或GM-CSF來維持血液細胞數目。

在臨床研究中使用本品常見有臨床意義的實驗室檢查異常（≥5%）包括鹼性磷酸酶增加以及門冬醯胺轉移酶和膽紅素增加，這些反應被認為與基礎疾病有關而與本品無關。根據報道，血紅蛋白和血小板減少的發生率較低（<5%），白細胞減少導致的膿毒病更為少見（<1%）。以上某些異常的產生可能與HI感染有關，而非本品造成。

其他發生率較高（≥5%）的不良反應有：噁心，無力，脫髮，發熱，腹瀉，與滴注有關的急性反應和口腔炎。

滴注反應主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數情況下，不良反應發生在第一個療程。採用某種對症處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經過幾個小時即可消除這些反應。

據報道，連續滴注常規鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受本品的病人亦時有報道。這並不影響病人完成治療，一般無需調整劑量，除非口腔炎影響病人的飲食能力，此時可延長給葯間期或減量。

本品臨床研究中常發生呼吸系統不良反應（≥ 5%），這可能與AIDS病人的機會性感染有關。KS病人使用本品后可見機會性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發生。在臨床研究中，最常見的機會性感染是念珠菌病，巨細胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎及單純鳥分支杆菌感染。

其他不很常見的不良反應（<5%）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，噁心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應包括過敏症，血管擴張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網膜炎和意識模糊。

手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑症。一般病人在治療6周或更多時間後會出現這種反應。該反應似乎與劑量和用法有關，通過延長給葯間期1-2周或減量后得以緩解。多數病人1-2周后便會消除，可使用皮質激素。這種反應在一些病人身上顯得嚴重並使人十分衰弱，因而可能需要停葯。

用常規多柔比星製劑治療時充血性心衰的發生率高。雖然對10例接受本品累積用量>460 mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內膜活組織檢查時，9例並未顯示蒽環類藥物性心肌病，但進一步的證實，使用本品發生心肌病變的風險與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20 mg/m2。當累積劑量>400 mg/m2時要注意心臟毒性，這要經過20個療程，歷時約40-60周。

雖然至今尚見由於本品外滲而造成局部壞死的報道，但本品仍被認為是一種刺激性藥物。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質體形式給葯減少了外滲傷害的可能。如果發生任何外滲的跡象（如刺痛，紅斑）都應立即中止滴注，而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有助於減輕局部反應。本品不可用於肌肉和皮下注射。

由於先前的放療而產生的皮膚不良反應在使用本品時偶見複發。

本品禁用於對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用於孕婦和哺乳期婦女。對於使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。

心臟損害：所有接受本品治療的病人均須經常進行心電圖監測。發生一過性心電圖改變如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而，QRS複合波減小則是心臟毒性的重要指征。當出現這一改變時，應考慮採用檢測蒽環類藥物心臟損害最可靠的方法進行檢查，如心肌內膜活檢。

與心電圖相比，考察和監測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術或多孔動脈造影術（MUGA）測定左室射血分數。在使用本品前應常規採用這些方法檢測，在治療期間應定期複查。當本品累積劑量超過450 mg/m2時必須在每次用藥前考慮評定左室。

每當懷疑出現心臟病變時，如左室射血分數低於治療前和（或）低於預后相應值（<45%），均應進行心肌內膜活檢，必須對繼續治療的益處與產生不可逆性心臟損害的危險進行認真評價。

由於心肌病變而產生的充血性心衰可能會突然發生，事先未見心電圖改變，亦可在停葯后數周才出現。

在用蒽環類藥物治療期間，上述各種監測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使用：心電圖監測，左室射血分數，心肌內膜活檢。當測定結果顯示心臟損害與使用本品有關時，應認真權衡繼續治療的益處與心臟損傷的利害關係。

對於有心血管病史的病人，只有當利大於弊時才能接受本品治療。

心功能不全病人接受本品治療時要謹慎。

對已經用過其他蒽環類藥物的病人，應注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應考慮先前（或同時）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環類/蒽醌類藥物諸如氟尿嘧啶。

骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎骨髓抑制。對於這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應。由於可能發生骨髓抑制。故在用藥期間應經常檢查血細胞計數，至少在每次用藥前作檢查。

持續性骨髓抑制可導致重複感染和出血。

糖尿病人：應注意本品每瓶內含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。

對駕車和操作機器的影響：雖然至今的研究中本品並不影響駕駛能力，但使用本品偶爾出現（<5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應的病人應避免駕車和操作機器。

未對本品正式進行相互作用研究。但對於已知與多柔比星可產生相互作用的藥物，在合用時就注意。雖無正式的研究報告，但本品與其他鹽酸多柔比星製劑一樣，會增強其他抗癌治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星會加重環磷醯胺導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤的肝細胞毒性。所以同時合用其他細胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時需謹慎。

多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由於這種蒽環類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰鹼基對之間，從而抑制其解鏈后再複製。

用本品對動物進行多劑量給葯的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的結果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封並隱匿於脂質體中，因而其毒性反應的程度有所不同。

徠心臟毒性：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低於使用一般鹽酸多柔比星製劑。

皮膚毒性：在大鼠和狗進行的重複給葯試驗中，用相當於臨床應用的劑量可見嚴重的皮膚炎症和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長給葯間隔可減少這些損傷的發生率和減輕嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。

過敏反應：在狗的重複給葯毒理研究中，給予脂質體（安慰劑）可見以下急性反應：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而後活動減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴重的反應，預給抗組胺葯可以減輕低血壓反應。然而這一反應並無生命危險，狗在停葯后可迅速恢復正常。

局部毒性：皮下耐受性試驗顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發生藥液外滲下所產生的局部刺激或損害較輕。

致突變性和致癌性：雖然本品尚未進行該方面研究，但本品的藥理活性成分鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。

生殖毒性：小鼠給予本品單劑量（36mg/kg）導致輕至中度的卵巢或睾丸萎縮。大鼠重複給葯（≥0.25mg/kg/天）會導致睾丸重量下降和精子減少。狗重複給葯（1mg/kg/天）后觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。

3月17日，石葯集團有限公司宣布，其自主開發的抗腫瘤藥物鹽酸多柔比星脂質體注射液（商品名多美素）上市，標誌著石葯集團在脂質體產業化技術開發和進軍高端製劑品種的道路上取得了重大突破。

脂質體是近年來藥劑領域研究非常活躍的一種新型製劑，是由脂質雙分子層形成的粒徑在納米級別的囊泡，可將毒副作用大、在血液中穩定性差、降解快的藥物包裹在脂質體內，攜帶藥物濃集於病灶部位，達到靶向給葯的目的，從而提高療效，降低毒性，增強穩定性。

基於脂質體在性能上的優勢，目前主要用於抗癌藥物、疫苗以及核酸類藥物，現正開發的脂質體類型有隱性脂質體、主動靶向脂質體、膜融合脂質體、溫敏脂質體以及pH值敏感脂質體等。

石葯集團開發的鹽酸多柔比星脂質體注射液，是將一線治療腫瘤藥物鹽酸多柔比星經包封製備成的納米級長循環脂質體，用於低CD4（<200 CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）治療，製成后的脂質體大大降低了鹽酸多柔比星普通製劑存在的心臟毒性問題，起到了減毒、增效的效果。

鹽酸多柔比星脂質體注射液產品的平均粒徑為90 nm，殘留溶劑僅為乙醇，且乙醇殘留不超過0.02%，優於進口標準（其殘留溶劑為乙醇和異丙醇）。為了拓展該產品市場，石葯集團目前正在進行治療乳腺癌、卵巢癌適應症的臨床研究，並在美國進行ANDA註冊工作。