從頭合成

體內核苷酸的合成有兩條途徑：①利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及等簡單物質為原料合成核苷酸的過程，稱為從頭合成途徑(denovo synthesis)，是體內的主要合成途徑。②利用體內遊離鹼基或核苷，經簡單反應過程生成核苷酸的過程，稱重新利用(或補救合成)途徑(salvage pathway)。在部分組織如腦、骨髓中只能通過此途徑合成核苷酸。嘌呤核苷酸的主要補救合成途徑是嘌呤鹼與在磷酸核糖轉移酶作用下形成嘌呤核苷酸。

嘌呤核苷酸的從頭合成

早在1948年，Buchanan等採用同位素標記不同化合物餵養鴿子，並測定排出的尿酸中標記原子的位置的同位素示蹤技術，證實合成嘌呤的前身物為：氨基酸(甘氨酸、天門冬氨酸（天冬氨酸）、和谷氨醯胺)、和一碳單位。

隨後，由Buchanan和Greenberg等進一步搞清了嘌呤核苷酸的合成過程。出人意料的是，體內嘌呤核苷酸的合成並非先合成嘌呤鹼基，然後再與核糖及磷酸結合，而是在磷酸核糖的基礎上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的從頭合成主要在胞液中進行，可分為兩個階段：首先合成次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosphate IMP)；然後通過不同途徑分別生成。下面分步介紹嘌呤核苷酸的合成過程。

1.IMP的合成：IMP的合成包括11步反應：

(1)5－磷酸核糖的活化：嘌呤核苷酸合成的起始物為，是磷酸戊糖途徑代謝產物。嘌呤核苷酸生物合成的第一步是由磷酸戊糖焦磷酸激酶(ribose phosphate pyrophosphohinase)催化，與ATP反應生成。此反應中ATP的焦磷酸根直接轉移到5-磷酸核糖C1位上。PRPP同時也是嘧啶核苷酸及組氨酸、色氨酸合成的前體。因此，磷酸戊糖焦磷酸激酶是多種生物合成過程的重要酶，此酶為一變構酶，受多種代謝產物的變構調節。如PPi和2，為其變構激活劑。ADP和GDP為變構抑製劑。

(2)獲得嘌呤的N9原子：由磷酸核糖醯胺轉移酶(amidophosphoribosyl transterase)催化，谷氨醯胺提供醯胺基取代PRPP的焦磷酸基團，形成。此步反應由焦磷酸的水解供能，是嘌呤合成的限速步驟。醯胺轉移酶為限速酶，受嘌呤核苷酸的反饋抑制。

(3)獲得嘌呤原子：由甘氨醯胺核苷酸合成酶(glycinamide ribotide synthetase)催化甘氨酸與PRA縮合，生成甘氨醯胺核苷酸(glycinamide ribotide,GAR)。由ATP水解供能。此步反應為可逆反應，是合成過程中唯一可同時獲得多個原子的反應。

(4)獲得嘌呤原子：GAR的自由α-氨基甲醯化生成甲醯甘氨醯胺核苷酸(formylgly?cinamide ribotide FGAR)。由。催化此反應的酶為GAR甲醯轉移酶(GAR transtormylase)。

(5)獲得嘌呤的原子：第二個谷氨醯胺的醯胺基轉移到正在生成的嘌呤環上，生成甲醯甘氨脒核苷酸(formylglycinamidine ribotide,FGAM)。此反應為耗能反應，由ATP水解生成供能。

(6)嘌呤咪唑環的形成：FGAM經過耗能的分子內重排，環化生成

(7)獲得嘌呤，由AIR羧化酶(AIR carboxylase)催化生成羧基氨基咪唑核苷酸(carboxyamino imidazole ribotide,CAIR)。

(8)獲得N1原子：由天門冬氨酸與AIR縮合反應，。此反應與(3)步相似，由ATP水解供能。

(9)去除延胡索酸：SACAIR在SACAIR甲醯轉移酶催化下脫去延胡索酸生。(8)、(9)兩步反應與尿素循環中精氨酸生成鳥氨酸的反應相似。

(10)獲得：嘌呤環的最後一個C原子由提供，由AICAR甲醯轉移酶催化AICAR甲醯化生成,FAICAR)。

(11)環化生成IMP：FAICAR脫水環化生成 IMP。與反應(6)相反，此環化反應無需ATP供能。

2.由IMP生成AMP和GMP

上述反應生成的IMP並不堆積在細胞內，而是迅速轉變為AMP和GMP。AMP與IMP的差別僅是6位酮基被氨基取代。此反應由兩步反應完成。(1)天門冬氨酸的氨基與IMP相連生成腺苷酸代琥珀酸(adenylosuccinate)，由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP水解供能。(2)在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脫去延胡索酸生成AMP。

GMP的生成也由二步反應完成。(1)IMP由IMP脫氫酶催化，以NAD+為受氫體，氧化生成黃嘌呤核苷酸(xanthosine monophosphate,XMP)。(2)谷氨醯胺提供醯胺基取代XMP中C2上的氧生成GMP，此反應由GMP合成酶催化，由ATP水解供能。

3.一磷酸核苷磷酸化生成二磷酸核苷和三磷核苷。

要參與核酸的合成。一磷酸核苷必須先轉變為二磷酸核苷再進一步轉變為三磷酸核苷。二磷酸核苷由鹼基特異的核苷一磷酸激酶(nucleoside monophosphate kinase)催化，由相應一磷酸核苷生成。例如腺苷激酶催化AMP磷酸化生成ADP

二磷酸核苷激酶對底物的鹼基及戊糖(核糖或脫氧核糖)均無特異性。此酶催化反應系通過“乒乓反應”，即底物NTP使酶分子的組氨酶殘基磷酸化，進而催化底物NDP的磷酸化。反應，為可逆反應。

4.嘌呤核苷酸從頭合成的調節

從頭合成是體內合成嘌呤核苷酸的主要途徑。但此過程要消耗氨基酸及ATP。機體對合成速度有著精細的調節。在大多數細胞中，分別調節IMP，ATP和GTP的合成，不僅調節嘌呤核苷酸的總量，而且使ATP和GTP的水平保持相對平衡。

IMP途徑的調節主要在合成的前二步反應，即催化PRPP和PRA的生成。核糖磷酸焦磷酸激酶受ADP和GDP的反饋抑制。磷酸核糖醯胺轉移酶受到ATP、ADP、AMP及GTP、GDP、GMP的反饋抑制。ATP、ADP和AMP結合酶的一個抑制位點，而GTP、GDP和GMP結合另一抑制位點。因此，IMP的生成速率受腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的獨立和協同調節。此外，PRPP可變構激活磷酸核糖醯胺轉移酶。

第二水平的調節作用於IMP向AMP和GMP轉變過程。GMP反饋抑制IMP向XMP轉變，AMP則反饋抑制IMP轉變為腺苷酸代琥珀酸，從而防正生成過多AMP和GMP。此外，腺嘌呤和鳥嘌呤的合成是平衡。GTP加速IMP向AMP轉變，而ATP則可促進GMP的生成，這樣使腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸的水平保持相對平衡，以滿足核酸合成的需要。