捷諾維

【中文商品名】捷諾維®

【英文商品名稱】JANUVIA®

【漢語拼音】LinSuan XiGeLieTing Pian

【主要成分】磷酸西格列汀

【規格】(1)25mg(2)50mg(3)100mg（以西格列汀計）

【劑型】片劑

【單位】盒

【包裝】鋁塑板包裝，7片/板；1板/盒、2板/盒。

【有效期】36個月

【批准文號】

進口藥品註冊證號：

25mg:H20100050

50mg:H20100051

100mg:H20090834

【生產企業】Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty Ltd.

【主要成分】磷酸西格列汀。

化徠學名稱：7-[（3R）-3-氨基-1-氧-4-（2，4，5-三氟苯基）丁基]-5，6，7，8-四氫-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸鹽（1：1）一水合物。

化學分子式CHFNO·HPO·HO

化學結構式：

【分子量】523.32

【性狀】

25mg:粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

50mg:微褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

100mg:淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

單葯治療

本品配合飲食控制和運動，用於改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

與二甲雙胍聯用

當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

本品單葯或與二甲雙胍聯合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。

腎功能不全的患者

輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品時，不需要調整劑量。

中度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL）服用本品時，劑量調整為50 mg，每日一次。

嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相應的血清肌酐水平大約為男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病（ESRD）患者服用本品時，劑量調整為25 mg，每日一次。服用本品不需要考慮透析的時間。

由於需要根據患者腎功能調整劑量，因此開始使用本品治療之前建議對患者腎功能進行評估，之後定期評估。

在本品單葯治療以及本品與二甲雙胍或吡格列酮聯合治療的對照臨床研究中，不良反應、低血糖和因臨床不良反應導致停葯的總體發生率在治療組和安慰劑治療組之間相似。

關於本品單葯治療或本品與吡格列酮或格列美脲+/-二甲雙胍的聯合治療的安慰劑對照的臨床研究：發生率≥5%並且高於安慰劑治療組患者的不良反應為鼻咽炎（單葯治療）；上呼吸道感染、頭痛（與吡格列酮聯合治療）；低血糖、鼻咽炎、頭痛[與格列美脲聯合治療（+/-二甲雙胍）]。

對本品中任何成份過敏者禁用。（參見注意事項，超敏反應和不良反應，上市后經驗。）

本品不得用於1 型糖尿病患者或治療糖尿病酮症酸中毒。

胰腺炎：在上市后經驗中，有服用西格列汀的患者出現急性胰腺炎的報告，包括致命和非致命的出血性或壞死性胰腺炎（參見不良反應，上市后經驗）。由於這些報告是自發提交的，且報告發生的人群數量不確定，通常不可能可靠地估計其發生頻率或確定其與藥物暴露的因果關係。患者應被告知急性胰腺炎的特徵性癥狀：持續性的，劇烈的腹痛。有報道提示停用西格列汀后胰腺炎癥狀消失。如果懷疑出現胰腺炎，則應停止使用西格列汀和其他可疑的藥物。

腎功能不全患者用藥：本品可通過腎臟排泄。為了使腎功能不全患者的本品血漿濃度與腎功能正常患者相似，在中度和重度腎功能不全患者以及需要血液透析或腹膜透析的終末期腎病患者中，建議減少本品的劑量（參見用法用量，腎功能不全患者）。

超敏反應：本品上市后在患者的治療過程中發現了以下嚴重超敏反應。這些反應包括過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson 綜合征。由於這些反應來自人數不定的人群自發性報告，因此通常不可能可靠地估計這些反應的發生率或確定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關係。這些反應發生在使用本品治療的開始3 個月內，有些報告發生在首次服用之後。如懷疑發生超敏反應，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，採用其他方案治療糖尿病（參見禁忌和不良反應“上市后經驗”部分）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

在胚胎器官形成期，大鼠和家兔口服給予西格列汀的劑量分別高達250mg/kg 和125mg/kg 時未產生畸形（按照成人每日推薦劑量100mg 計算，分別達人體暴露量的32 倍和22 倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg 時，觀察到胚胎肋骨畸形（缺失、發育不全和波狀肋骨）的發生率有輕度升高（按照成人每日推薦劑量100mg 計算，大約是人體暴露量的100 倍）。在大鼠口服給予劑量達每日1000mg/kg 時，觀察到雄性和雌性後代斷奶前平均體重有輕微降低，雄性後代斷奶后體重增加。然而，動物生殖研究結果並不總是能夠預測人體的反應情況。

目前沒有在懷孕婦女中進行充分的和對照良好的研究；因此，本品在懷孕女性中使用的安全性未知。同其它口服抗高血糖藥物一樣，不建議在懷孕女性中使用本品。

西格列汀能夠從哺乳期大鼠的乳汁中分泌。未知西格列汀能否在人類乳汁中分泌。因此，本品不宜應用於哺乳期女性。

【兒童用藥】

目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。

【老年患者用藥】

臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當的。不需要依據年齡進行劑量調整。由於不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開始使用本品前及使用過程中定期評估患者的腎功能。（見用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。

在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的葯代動力學不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據這些數據，西格列汀不會對CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 產生抑制作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或誘導CYP3A4。

在2 型糖尿病患者中，二甲雙胍每日兩次多劑量給葯與西格列汀聯合治療不會顯著改變西格列汀的葯代動力學。

在2 型糖尿病患者中進行了人群葯代動力學分析顯示，聯合用藥不會對西格列汀的葯代動力學產生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2 型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如：他汀類藥物、貝特類藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如：氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如：ACE 抑製劑、血管緊張素受體阻斷劑、β 受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮痛劑和非甾體類抗炎葯（例如：萘普生、雙氯芬酸、塞來考昔）；抗抑鬱藥物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類藥物（例如：西替利嗪）；質子泵抑製劑（例如：奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如：昔多芬）。

地高辛與西格列汀聯合使用時，前者的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC，11%）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18%）略有升高。這些變化沒有臨床意義。對同時接受地高辛治療的患者應該進行適當監測。不需要對地高辛或本品的使用劑量進行調整。

本品單劑量口服100mg 和環孢素A（一類強效的p-糖蛋白探針抑製劑）單劑量口服600mg聯合用藥時，受試者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分別升高約29%和68%。西格列汀在研究中所觀察到的葯代動力學變化沒有臨床意義。當與環孢素A 或其它p-糖蛋白抑製劑（例如：酮康唑）聯合用藥時，不需要對本品的使用劑量進行調整。

西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑製劑，在2 型糖尿病患者中可通過增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。腸促胰島激素包括胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），由腸道全天釋放，並且在進餐后水平升高。腸促胰島激素是參與葡萄糖內環境穩態生理學調控的內源性系統的一部分。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP 可通過涉及環磷腺苷的細胞內信號途徑增加胰腺β 細胞合成並釋放胰島素。在2 型糖尿病動物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑製劑治療可以改善胰腺β 細胞對葡萄糖的反應性並促進胰島素的生物合成與釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加。此外，GLP-1 還可以抑制胰腺α 細胞分泌胰高糖素。胰高糖素濃度的降低和胰島素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，從而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依賴性，當血糖濃度較低時，GLP-1 不會促進胰島素釋放，也不會抑制胰高糖素分泌。當葡萄糖水平高於正常濃度時，GLP-1 和GIP 促進胰島素釋放的作用增強。此外，GLP-1 不會損傷機體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，後者可以快速水解腸促胰島激素，產生非活性產物。西格列汀能夠防止DPP-4 水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血漿濃度。通過增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放並降低胰高糖素水平。對於存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）並降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴性作用機制與磺醯脲類藥物的作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時，磺醯脲類藥物也可增加胰島素分泌，從而在2 型糖尿病患者和正常受試者人體中導致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4 酶抑製劑，在治療濃度下不會抑制與DPP-4 密切相關的DPP-8 或DPP-9。

在2 型糖尿病患者中，單次口服本品可在24 小時內抑制DPP-4 酶活性，從而使活性GLP-1和GIP 的循環濃度升高2 至3 倍、增加胰島素和C 肽的血漿水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖並減少口服葡萄糖負荷或進食后的血糖波動。

在二甲雙胍單葯治療后血糖控制不良的2 型糖尿病患者參加的臨床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日兩次）和二甲雙胍聯合治療的患者的全天血糖水平顯著低於接受安慰劑聯合二甲雙胍治療的患者（參見圖1）。

圖1：經過為期4周的西格列汀50mg，每日兩次聯合二甲雙胍或安慰劑聯合二甲雙胍治療后的24小時血糖曲線

為期18 周和24 周的III 期臨床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能夠顯著改善β 細胞功能。

在II 期臨床研究中，本品50mg，每日兩次的降血糖療效不優於本品100mg，每日一次。

在健康成人受試者參加的隨機化、安慰劑對照、雙盲、雙模擬、4 階段交叉設計研究中，研究者比較了西格列汀和二甲雙胍聯合治療以及西格列汀單葯治療、二甲雙胍單葯治療或安慰劑對餐后活性GLP-1，總GLP-1 和血糖濃度的影響，每種治療方案為期2 天。與安慰劑相比，受試者單獨服用西格列汀或單獨服用二甲雙胍后，餐后4 小時的加權平均活性GLP-1 濃度增加約2 倍。受試者接受西格列汀和二甲雙胍聯合治療對活性GLP-1 濃度的效應具有疊加作用，相比安慰劑增加活性GLP-1 濃度約4 倍。西格列汀單葯治療僅增加活性GLP-1 濃度，表明它對DPP-4 的抑制作用，而二甲雙胍單葯治療可程度相似地增加活性和總GLP-1 濃度。這些數據與藥物增加活性GLP-1 濃度的不同機制相一致。這項研究的結果還證明，西格列汀而不是二甲雙胍，可以增加活性GIP 濃度。

在健康受試者參加的研究中，本品不會降低血糖水平或導致低血糖，表明藥物的促胰島素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依賴性。

對西格列汀葯代動力學特徵的研究已經在健康受試者和2 型糖尿病患者中廣泛地進行。健康受試者口服給葯100mg 劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1 至4 小時后血漿藥物濃度達峰值（Tmax 中值）。西格列汀的血葯AUC 與劑量成比例增加。健康志願者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血葯AUC 為8.52μM·hr，Cmax 為950 nM，表觀終末半衰期（t1/2）為12.4小時。服用西格列汀100mg 達到穩態時的血漿AUC 與初次給葯相比增加約14%。個體自身和個體間西格列汀AUC 的變異係數較小（5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2 型糖尿病患者中的葯代動力學指標大體相似。

吸收

西格列汀的絕對生物利用度大約為87%。因為本品和高脂肪餐同時服用對葯代動力學沒有影響，本品可以與或不與食物同服。

分佈

健康受試者單劑靜脈注射西格列汀100mg，平均穩態分佈容積大約為198公升。西格列汀可逆性結合血漿蛋白的結合率較低（38%）。

代謝

西格列汀主要以原型從尿中排泄，代謝僅是次要的途徑。大約79%西格列汀是以原型從尿中排泄。

口服[C]標記的西格列汀后，從西格列汀的代謝產物中檢測到大約16%的放射活性。檢測到6 種微量的代謝產物，且對於西格列汀抑制血漿DPP-4 的活性沒有作用。體外試驗證實了參與西格列汀少量代謝過程的主要酶是CYP3A4，及CYP2C8。

排泄

健康受試者口服[14C]標記的西格列汀一周內，由糞便（13%）或由尿（87%）中檢測出的放射性活性約100%。西格列汀口服給葯100mg 表觀終末半衰期t1/2 大約為12.4 小時，腎清除率大約為350 mL/min。

西格列汀的排泄主要通過腎臟清除和腎小管的主動分泌。西格列汀是人類有機陰離子轉運子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能參與腎臟對西格列汀清除。hOAT-3 與西格列汀轉運的臨床相關性未明。西格列汀也是一種p-糖蛋白的作用底物，p-糖蛋白可能也參與介導了腎臟對西格列汀的清除。然而，p-糖蛋白的抑製劑環孢黴素，並不會減少西格列汀的腎臟清除。

特殊患者

腎功能不全：一項單劑量、開放性的研究評估了本品50mg 在不同程度慢性腎功能不全患者中的葯代動力學，並與正常健康對照受試者比較。本研究包括的腎功能不全患者按照不同的肌酐清除率水平分為輕度（50 至低於80 mL/min）、中度（30 至低於50 mL/min）和重度（低於30 mL/min），重度還包括終末期腎病（ESRD）進行血液透析治療的患者。肌酐清除率通過測量24 小時尿肌酐清除值計算或通過血清肌酐水平應用Cockcroft-Gault 公式估計：

肌酐清除率 = [140 – 年齡（歲）] x 體重 (kg) {x 0.85 女性患者}

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[72 x 血清肌酐(mg/dL)]

輕度腎功能不全的患者與對照的正常健康受試者相比，對西格列汀的血漿濃度影響沒有臨床意義。與對照的正常健康受試者相比，觀察到中度腎功能不全的患者西格列汀血漿AUC大約增加2 倍；重度腎功能不全和終末期腎病正在進行透析的患者，觀察到西格列汀血漿AUC 大約增加4 倍。西格列汀可以少量被透析清除（用藥后4 小時開始透析，透析時間為3至4 小時，大約13.5%被透析清除）。為了達到與正常腎功能患者相似的血漿濃度，建議對中、重度和終末期腎病需要透析的患者降低藥物劑量（見用法用量，腎功能不全患者”部分）

肝功能不全：與作為對照的健康受試者相比，中度肝功能不全的患者（Child-Pugh 積分7 至9）單劑服用本品100mg 后，西格列汀平均AUC 和Cmax 分別增加約21%和13%。這些差異沒有臨床意義。對於輕度或中度肝功能不全的患者，不需要對本品進行劑量調整。

目前尚沒有嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh 積分>9）的臨床用藥經驗。然而，由於西格列汀主要通過腎清除，預計嚴重肝功能不全不會對西格列汀的葯代動力學產生影響。

老年患者：無需根據年齡調整劑量。依據對I 期和II 期的人群葯代動力學數據分析的結果，年齡未對西格列汀的葯代動力學產生有臨床意義的影響。與年輕受試者相比，老年受試者（65 歲至80 歲）的西格列汀血漿濃度大約高19%。

兒童：本品未在兒童患者中進行臨床研究。

性別：無需根據性別調整劑量。依據對I 期葯代動力學數據和I 期II 期人群葯代動力學數據分析的結果，性別未對西格列汀葯代動力學產生有臨床意義的影響。

種族：無需根據種族調整劑量。依據對包括白種人、西班牙裔人、黑人、亞洲人和其他種族人群受試者的I 期葯代動力學數據和I 期II 期人群葯代動力學數據的分析結果，種族未對西格列汀的葯代動力學產生有臨床意義的影響。

體重指數（BMI）：無需根據體重指數調整劑量。依據對I 期葯代動力學數據和I 期II期人群葯代動力學數據的分析結果，體重指數未對西格列汀的葯代動力學產生有臨床意義的影響。

2 型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀葯代動力學的結果與健康受試者基本相似。

首個DPP-4酶抑製劑

隨著糖尿病發病率的不斷上升，科學家一直在尋找新的糖尿病治療方法。上世紀80年代中期歐美科學家先後發現小腸粘膜中的L細胞分泌的一種多肽類以葡萄糖依賴方式促進胰島素釋放，並可抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空，該肽類被命名為胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）。持續輸注該多肽可顯著改善2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制。而GLP-1在體內半衰期只有1~2分鐘，限制其臨床應用。後續研究發現，GLP-1在體內失活的根源是一種被稱之為二肽基肽酶-4 (DPP-4)的酶可將GLP-1肽鏈切斷並使之失活。敲除DPP-4基因的實驗動物可健康存活且具有更好血糖控制功能。因此抑制DPP-4成為提高GLP-1水平，安全治療T2DM的可行靶點。

2000年元旦前後，默沙東製藥正式將DPP-4抑製劑的研發列為重點項目，在美國新澤西州Rahway市默克研究實驗室組成了相當規模的多學科綜合性研發團隊。默克團隊一項早期突破性的發現是一些選擇性不強的抑製劑因同時抑制DPP-8/9而引發動物多器官毒性。默克研究實驗室陸續篩選了80餘萬種化合物，通過合成改良2000多個化合物，最終於2001年發現了一高選擇性小分子DPP-4 抑製劑小分子 (MK-0431)。該化合物先是在動物研究中顯示改善血糖控制和胰島功能，通過毒理和安評之後，很快也進入臨床試驗，並改稱西格列汀。在臨床研究階段，默沙東的科學家們又大膽採用了I/II期臨床試驗齊頭並進，和多項註冊研究同時展開策略，僅用2年又1個季度的時間證實口服單葯或與二甲雙胍及其他降糖藥物聯用西格列汀均可顯著改善血糖控制。 2006年10月17日FDA正式批准西格列汀（商品名，捷諾維）上市，成為第一個在全球獲得批准的DPP-4抑製劑，同時也開創了應用‘列汀（-gliptin）’類治療糖尿病的新時代。

經上市后全球超過上千萬餘張處方的檢驗，西格列汀進一步顯示出強有效的降糖療效和優異的安全性，成為降糖藥物中耀眼的新星。西格列汀的巨大成功也獲得了醫藥科技界同仁的廣泛讚譽，各種獎項接踵而至，其中最值得一提的是2007年度的“愛迪生獎”和“蓋倫獎”等殊榮。2009 3月21日，中國國家食品藥品監督管理局已正式批准其捷諾維（磷酸西格列汀）在中國上市，使之成為國內市場上首個用於治療2型糖尿病的（DPP-4）抑製劑。

2007年，捷諾維榮膺有“醫藥界諾貝爾獎”之稱的Prix Galien (艾倫獎)最佳藥物獎。

2006年6月榮獲美國總統綠色化學挑戰獎。

2012年ADA/EASD個體化血糖控制立場聲明

2010年中國2型糖尿病防治指南

2013年美國臨床內分泌醫師協會（AACA）指南

單葯治療

2項臨床研究評估了本品單葯治療的療效和安全性。相比安慰劑，本品100mg，每日一次，能夠顯著改善患者的HbA1c 水平（在為期18 周和為期24 周的研究中，本品治療組患者的HbA1c 水平的變化相比安慰劑分別為0.60%和0.79%）、空腹血糖水平（FPG）和2 小時餐后血糖水平（PPG）。在確診糖尿病時間較短（小於3 年）或基線HbA1c 水平較高的患者中，HbA1c 水平的降低程度較大。在為期18 周和24 周的臨床研究中，對於研究入組時未接受抗高血糖藥物治療的患者，本品治療組患者的HbA1c 水平與基線相比分別降低0.67%和0.85%，安慰劑治療組患者的HbA1c 水平與基線相比分別降低0.10%和0.18%。在這兩項研究中，本品治療組患者在第3 周的空腹血糖水平與安慰劑治療組相比顯著下降（為期18 周的研究，19.3mg/dL；為期24 周的研究，15.8mg/dL），第3 周是研究測定空腹血糖水平的第一個時間點。本品每日100mg 治療2 型糖尿病患者能夠顯著改善β 細胞功能，後者可通過若干指標進行評估，包括HOMA-β（穩態模式評估法胰島素分泌指數）、胰島素原/胰島素比值以及由頻繁採樣膳食糖耐量試驗測定的β 細胞反應性。在接受本品治療的患者中，低血糖的發生率與安慰劑組相似。在兩項研究中，本品治療組患者的體重與基線相比沒有增加，而安慰劑組患者的體重與基線相比略有減輕。

在2 型糖尿病合併慢性腎功能不全（肌酐清除率< 50 mL/min）患者參加的一項研究中，本品的安全性與耐受性和安慰劑基本相似。此外，與安慰劑相比，本品降低HbA1C 水平和空腹血糖水平的程度與其它單葯治療臨床研究的結果基本相似（參見葯代動力學，特殊患者，腎功能不全）。

在二甲雙胍基礎上進行的添加聯合治療

總共有701 例2 型糖尿病患者參加了這項為期24 周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，該試驗的目的是評估本品與二甲雙胍聯合治療的有效性。所有患者均是以二甲雙胍單葯治療開始，並且劑量增加到至少1500mg/天。患者隨機接受添加本品100 mg 或安慰劑給葯，每日一次。與正在進行的二甲雙胍治療基礎上添加安慰劑相比，在正在進行的二甲雙胍治療基礎上加用西格列汀可以顯著改善HbA1c (-0.65%)、FPG (-25.4 mg/dL)和2 PPG (-50.6 mg/dL)。

與安慰劑相比，HbA1c 的改善不受下列因素影響：基線HbA1c、既往的抗糖尿病藥物治療、性別、年齡、基線體重指數、糖尿病診斷時間、存在代謝綜合征或胰島素抵抗(HOMA-IR)或胰島素分泌的(HOMA-β)的標準參數。與接受安慰劑的患者相比，接受本品治療患者的總膽固醇、非HDL 膽固醇和甘油三酯有輕微下降。在兩個治療組中，觀察到體重有相似程度的下降。

TECOS心血管安全性研究

TECOS是一項隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，由默沙東申辦，牛津大學糖尿病試驗團隊和杜克大學臨床研究中心牽頭實施。患者入組始於2008年，直至2012年，研究隨機入組了來自38個國家和地區總計14735位2型糖尿病患者，中位隨訪期為3年（最長隨訪近6年）。

本研究為進行常規治療的2型糖尿病患者加入默沙東研發的DPP-4抑製劑西格列汀（捷諾維）或安慰劑，在血糖控制相近的條件下評估其心血管安全性。與無西格列汀的常規治療相比，此試驗達到了心血管複合終點的非劣效主要終點，該主要複合終點包括以下任意心血管事件首次發生的時間: 心血管相關死亡，非致死性心梗、非致死性卒中，不穩定性心絞痛致住院。

整體而言，在意向治療人群分析中(風險比=0.98; 95%置信區間[0.89-1.08])，安慰劑組主要終點發生約11.6%(n=851)，西格列汀組的主要終點發生約11.4%(n=839)；在符合方案人群分析中(風險比=0.98; 95%置信區間[0.88-1.09]; 非劣效p值<0.001)，西格列汀組和安慰劑組中患者達到主要終點的百分比均為9.6%。此外，在兩個關鍵次要終點中，相對於安慰劑，西格列汀不增加心力衰竭致住院的風險，同時兩組全因死亡率也非常相近。

TECOS試驗進一步證實了西格列汀在心血管包括心衰方面的安全性，為西格列汀在2型糖尿病患者中的應用，提供了新證據。此外，鑒於此次試驗入組的亞洲人數超過試驗總人數的1/5（3265人），其結果對亞洲2型糖尿病患者的治療具有重要指導意義。

研究人群

年齡≥50歲、有心血管病史的2型糖尿病患者，HbA1c基線介於6.5%到8.0%之間，至少3個月以上劑量穩定

• 二甲雙胍、吡格列酮，和/或磺醯脲類藥物的單療法或雙療法治療或

• 單療法使用胰島素，或聯合穩定劑量的二甲雙胍

主要假設

對比常規治療輔以安慰劑，在常規治療中加入捷諾維不會增加導致CV事件或MACE+（首次出現CV相關死 亡、非致死性心梗、非致死性卒中或不穩定性心絞痛致住院的時間的複合終點）的風險（非劣效）

試驗分組

（兩組均按照當地臨床指南制定恰當的血糖控制目標，以期達到相似的血糖控制水平）

• 常規治療 + 西格列汀

• 常規治療 + 安慰劑

首要終點

隨機分組后第一次出現以下確定事件的時間（心血管死亡，非致死性心梗，非致死性中風或不穩定性心絞痛致住院）

Ÿ關鍵次要終點

首次出現確定的心血管相關死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的複合終點的時間；出現主要終點中任一終點的時間；全因死亡的時間；充血性心衰（CHF）致入院的時間

研究結束的標誌

發生1,300例確認的主要終點心血管事件