氯吡格雷

● 通用名：氯吡格雷

● 英文名稱：Clopidogrel

● 本品是一種為ADP受體拮抗藥。可抑制血小板相互聚集，臨床上用於防治心肌梗死等。

中文名稱：氯吡格雷

化學名稱：(2S)-2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]並吡啶-5-基)乙酸甲酯

英文名：Clopidogrel

CAS號：113665-84-2

分子式：C16H16ClNO2S

分子量：321.82

精確質量：321.05900

PSA：57.78000

LogP：3.61180

結構式：

物化性質

密度：1.32g/cm

沸點：423.7ºC at 760mmHg

閃點：210ºC

安全信息

WGK Germany：3

徠危險類別碼：R22

安全說明：S26; S36

危險品標誌：Xn

生產方法

外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸(I)在氯化氫作用下，用甲醇酯化得到外消旋的2-(2-氯苯基)甘氨酸甲酯(Ⅱ)，再用(+)-酒石酸拆分，得到(+)-(Ⅱ)。然後和2-(2-溴乙基)噻吩在乙酸甲酯中，磷酸氫二鉀存在下烷化，或者和2-[2-(苯基磺醯氧基)乙基]噻吩在乙酸甲酯中，碳酸氫鈉存在下烷化，得到化合物(Ⅲ)。最後用甲酸和甲醛環化，得到氯吡格雷。

是血小板聚集抑製劑，選擇性地抑制ADP與血小板受體的結合及抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa複合物的活化，而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集。對血小板ADP受體的作用是不可逆的。口服吸收迅速，血漿中蛋白結合率為98%，在肝臟代謝，主要代謝產物無抗血小板聚集作用。

【鑒別】（1）取本品30mg，加水1mL溶解，取溶液1~2滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取甲醛溶液1滴加到硫酸1mL中，搖勻）1mL的試管中，表面即顯紫紅色。（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1220圖）一致。（3）在有關物質項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與系統適用性溶液主峰的保留時間一致。（4）本品的水溶液（1g→1mL）與硫酸鹽的鑒別（1）反應（附錄Ⅲ）。以上（1）、（2）兩項可選做一項。

【檢查】酸度

取本品0.2g，緩緩加水30mL並不斷振葯使溶解，依法測定（附錄Ⅵ H），pH值應為1.5~2.5。

溶液的澄清度與顏色

取本品0.5g，加甲醇10mL溶解后，溶液應澄清無色；如顯色，與黃色3號標準比色液（附錄ⅨA第一法）比較，不得更深。有關物質 取本品約65mg，置10mL量瓶中，加流動相A-乙腈（40:60）溶解並稀釋至刻度，作為供試品溶液；精密量取1mL，用流動相A-乙腈（40:60）稀釋至100mL，再精密量取1mL，置10mL量瓶中，用流動相A-乙腈（40:60）稀釋至刻度，作為對照溶液。另取硫酸氫氯吡格雷對照品、氯吡格雷雜質Ⅰ對照品與氯吡格雷雜質Ⅱ對照品適量，精密稱定，加流動相A-乙腈（40:60）溶解並稀釋製成每1mL中含硫酸氫氯吡格雷6.5mg、氯吡格雷雜質Ⅰ0.013mg與氯吡格雷雜質Ⅱ0.0195mg的混合溶液，搖勻，作為系統適用性溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-戊烷磺酸鈉溶液（0.96g/L，用磷酸調節pH值至2.5）（5:95）為流動相A，以甲醇-乙腈（5:95）為流動相B；流速為每分鐘1.0mL；柱溫30℃；檢測波長為220nm。按下表進行梯度洗脫。取系統適用性溶液10μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序依次為氯吡格雷雜質Ⅰ、氯吡格雷與氯吡格雷雜質Ⅱ；氯吡格雷峰與氯吡格雷雜質Ⅱ的分離度應符合要求。取對照溶液10μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的15%；再精密量取供試品溶液、對照溶液各10μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，氯吡格雷雜質Ⅰ的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的2倍（0.2%），氯吡格雷雜質Ⅱ的峰面積不得大於對照主峰面積的3倍（0.3%），其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液的主峰面積（0.1%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的5倍（0.5%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.05%）的峰可忽略不計。

對映異構體

取本品約100mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加少量無水乙醇使溶解，再用無水乙醇-庚烷（1:1）稀釋至50mL，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用無水乙醇-庚烷（1:1）稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）試驗。用纖維素-三（4-甲基苯甲酸酯）硅膠為填充劑；以無水乙醇-庚烷（15:85）為流動相；流速為每分鐘0.8mL；檢測波長為220nm。取硫酸氫氯吡格雷、氯吡格雷雜質Ⅱ與氯吡格雷雜質Ⅲ適量，精密稱定，加少量無水乙醇使溶解，用無水乙醇-庚烷（1:1）稀釋製成每1mL中含硫酸氫氯吡格雷2.0mg、氯吡格雷雜質Ⅱ0.02mg與氯吡格雷雜質Ⅲ0.01mg的混合溶液，作為系統適用性溶液。取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，出峰順序依次為氯吡格雷雜質Ⅱ(R)、氯吡格雷雜質Ⅲ與氯吡格雷雜質Ⅱ(S)，氯吡格雷雜質Ⅱ的兩個對映異構體峰與氯吡格雷雜質Ⅲ的分離度應大於2.0，氯吡格雷雜質Ⅲ峰的信噪比應大於20。精密量取上述兩種溶液各10μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的1.25倍，供試品溶液色譜圖中，氯吡格雷雜質Ⅲ的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）。

殘留溶劑

乙醇、丙酮、二氯甲烷與乙酸乙酯

取本品約2.5g，精密稱定，置25mL量瓶中，加N,N-二甲基乙醯胺溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置頂空瓶中，密封，作為供試品溶液；另取乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯各適量，精密稱定，加N,N-二甲基乙醯胺溶解並稀釋製成每1mL中分別含乙醇0.5mg、丙酮0.2mg、二氯甲烷0.06mg、乙酸乙酯0.5mg的混合對照品溶液，精密量取10mL，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（附錄Ⅷ P第二法）測定。以6%氰丙基-苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱；起始溫度60℃，維持6分鐘，再以每分鐘70℃的速率升溫至200℃，維持3分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為60℃，平衡時間為30分鐘；分流比為10:1.取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，各峰間的分離度均應符合要求。取對照品溶液與供試品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，均應符合規定。

甲酸

取本品0.1g，精密稱定，置50mL量瓶中，慢慢滴加稀釋液 [以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.0）-甲醇（93:7）]少量使潤濕，靜置約10分鐘后振葯使溶解，再用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。取甲酸適量，精密稱定，用稀釋液稀釋製成每1mL中約含0.01mg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至2.8）為流動相A，以甲醇為流動相B；流速為每分鐘1.0mL；檢測波長為215nm。按表進行梯度洗脫。精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，含甲酸不得過0.5%。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】取本品約0.16g，精密稱定，加入混合溶液[丙酮-甲醇-水（10:10:30）]50mL使溶解后，照電位滴定法（附錄Ⅶ A），用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至終點（滴定過程中有沉澱生成），並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於20.99mg的C16H16ClNO2S·H2SO4。

【類別】血小板抑製劑。

【貯藏】遮光，密封保存。

● 可用於防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的併發症。

● 亦可用於有過近期發生的卒中、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者，治療后可減少動脈粥樣硬化事件的發生（心肌梗死、中風和血管性死亡）。

● 氯吡格雷通常製成片劑，具體如何選擇請諮詢醫生。

● 氯吡格雷片劑：75毫克；25毫克。

● 對本品或本品任一成分過敏禁用。

● 嚴重肝臟損傷禁用。

● 活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內出血禁用。

● 妊娠期婦女應權衡利弊，在利大於弊的情況下使用。

● 哺乳期婦女如確需用藥，應暫停哺乳餵養。

● 兒童的有效性及有效性尚未確定。

● 有易出血傷口（特別是在胃腸道和眼內）的患者慎用。

● 腎功能不全患者慎用。

● 氯吡格雷與一些藥物可以相互作用、相互影響。如果你正在使用其他藥物，使用氯吡格雷前請務必告知醫生，並諮詢醫生是否能用藥，如何用藥。

● 藥物是有不良反應的。但也不要因害怕不良反應而拒絕用藥。你可以仔細閱讀藥物說明書或者諮詢醫生，了解氯吡格雷的藥物不良反應，做好一定的心理準備。

● 氯吡格雷為處方葯，必須由醫生根據病情開處方拿葯，包括用法、用量、用藥時間等。不得擅自在家按照藥物說明書自行用藥。

● 非ST段抬高性也肌梗死：首先給予負荷劑量300毫克，繼后75毫克，1次/日。與阿司匹林75～300毫克同服。

● ST段抬高性肌梗死：75毫克，1次/日。與阿司匹林75～300毫克同服。

● 近期發生的卒中、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者：推薦劑量為每天75毫克。就餐結束前與食物同服可減少對胃的刺激。

● 患有急性心肌梗死的患者，在急性心肌梗死最初幾天不推薦使用本品治療。

● 由於缺少相關數據，不推薦使用本品治療不穩定型心絞痛、PTCA（有支架）、CABG和急性缺血性卒中（短於7天）。

● 與其他抗血小板葯同時使用，本品對那些由於創傷、手術或其他病理原因而可能引起出血增多的患者，應慎用。擇期手術患者，且不必抗血小板治療者，術前一周停止使用本品。

● 藥物是有不良反應的。如果不良反應較大，應立即停葯，就醫。醫生會根據不良反應的輕重以決定是否繼續用藥，還是換用其他藥物。

● 氯吡格雷應該放在乾燥處遮光密閉保存，貯於25℃，短程攜帶允許15～30℃。

● 不要將該藥物分享給與你有相同癥狀的人使用。

● 藥物要放於兒童接觸不到的位置。

● 氯吡格雷會有如下不良反應。

● 皮疹、腹瀉、腹痛、消化不良。

● 顱內出血、胃腸道出血。

● 紫癜、淤血、血腫、鼻衄、血尿、眼出血（主要是結膜出血）。

● 中性粒細胞減少，再生障礙性貧血和嚴重血小板減少。

● 其他不良反應請仔細閱讀藥品說明書。

● 有些藥物可能與氯吡格雷相互作用，包括處方葯、非處方葯、疫苗、維生素、草藥等。這些藥物與氯吡格雷一起使用前請諮詢醫生。

● 本品經CYP2C19催化形成活性代謝產物，禁與CYP2C19抑製劑合用。

● 避免合用奧美拉唑和埃索美拉唑，因可使本品的活性降低。奧美拉唑和埃索美拉唑可抑制CYP2C19，而本品在體內轉換成有抗血小板活性的代謝產物正是依賴於該酶的作用。泮托拉唑和蘭索拉唑對本品活性影響小，可替代使用。

● SSRIs（5-羥色胺再攝取抑製劑）和SNRIs（去甲腎上腺素再攝取抑製劑）增加本品的出血性風險。

● 華法林增加本品的出血性風險。

● 根據美國食品藥品管理局（FDA）頒布的標準，氯吡格雷屬於妊娠期安全等級B。

● 妊娠期婦女應權衡利弊，在利大於弊的情況下使用；哺乳期婦女如確需要用藥，應暫停哺乳餵養。

● 藥物必須合理使用，避免濫用。處方葯應該由醫生開置，非處方葯應該仔細閱讀藥物說明書。

● 氯吡格雷是處方葯，必須由醫生根據你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你不合理使用藥物風險：浪費藥物資源，貽誤病情，產生耐葯，嚴重藥物不良反應。

● 氯吡格雷需要遵照醫生處方足量、足療程應用。病情完全控制前你的癥狀可能會有所減輕，但不要輕易減量、停葯，以免形成耐葯、病情反覆或者再次加重。