磺醯脲類

開發

磺醯脲類除草劑品種的開發始於70年代末期。1978年Levitt等報道，氯磺隆（chlorsulfuron）以極低用量進行苗前土壤處理或苗后莖葉處理，可有效地防治麥類與亞麻田大多數雜草。緊接著開發出甲磺隆，隨後又開發出甲嘧磺隆、氯嘧磺隆、苯磺隆、闊葉散、苄嘧磺隆等一系列品種。此類除草劑發展極快，已在各種作物地使用，有些已成為一些作物田的當家除草劑品種。而且，新的品種還在不斷地商品化。磺醯脲類除草劑由芳香基、磺醯脲橋和雜環三部分組成。

化學結構

其基本化學結構式為：在每一組分上取代基的微小變化都會導致生物活性和選擇性的極大變化。在中國常見的磺醯脲類除草劑品種列於下表常見的磺醯脲類除草劑品種通用名其它名或商品名化學名應用作物防治對象氯磺隆（chlorsulfuron）氯磺隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-氯苯基）磺醯脲？小麥、亞麻闊葉草和禾草甲磺隆（metsulfuron）甲磺隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基苯基）磺醯脲？小麥、大麥闊葉草和禾草氯嘧磺隆（chlorimuron）豆磺隆、豆草隆3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基苯基）磺醯脲？大豆闊葉草和禾草胺苯磺隆（ethametsulfuron）油磺隆3-（4-乙氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基苯基）磺醯脲油菜闊葉草苄嘧磺隆（bensulfuron）苄黃隆、農得時3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基苯基）磺醯脲水稻闊葉草和莎草噻吩磺隆（thifensulfuron）闊葉散、寶收3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基噻吩-3-基）磺醯脲小麥、玉米闊葉草苯磺隆（tribenuron）巨星、闊葉凈3-（4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基苯基）磺醯脲小麥闊葉草煙嘧磺隆（nicosulfuron）玉農樂2-（4，6-二甲氧基嘧啶-2-基）-1-（3-二甲基氨基甲醯吡啶-2-基）磺醯脲玉米禾草和闊葉草醚磺隆（cinosulfuron）莎多伏3-（4，6-二甲氧基-1，3，5三嗪-2-基）-1-[2-（2-甲氧基乙氧基）苯基]磺醯脲水稻闊葉草和莎草吡嘧磺隆（pyrazosulfuron）草剋星5-（4，6-二甲基氧嘧啶-2-基氨基甲醯基氨磺醯）-1-甲基吡唑-4-甲酸乙酯水稻闊葉草和莎草甲嘧磺隆（sulfometuron）森草凈3-（4，6-二甲基嘧啶-2-基）-1-（2-甲氧基甲醯基苯基）磺醯脲非耕地闊葉草、禾草和莎草磺醯脲類除草劑易被植物的根、葉吸收，在木質部和韌皮部傳導，抑制乙醯乳酸合成酶（ALS）。是支鏈氨基酸纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸生物合成的一個關鍵酶。

原理

磺醯脲類除草劑對雜草和作物選擇性主要是由於降解代謝的差異。磺醯脲類除草劑為弱酸性化合物，在土壤中的淋溶和降解速度受土壤pH值影響較大。淋溶性隨著土壤pH值的增加而增加；在酸性土壤中，降解速度快，在鹼性土壤中降解速度慢。磺醯脲類除草劑的活性極高，用量特別低，每公頃的施用量只需幾克到幾十克，被稱為超高效除草劑。此類除草劑能有效地防除闊葉雜草，其中有些除草劑對禾本科雜草也有抑制作用，甚至很有效。大部分磺醯脲類除草劑（如甲磺隆、綠磺隆、甲嘧磺隆、苄嘧磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆、煙嘧磺隆）既能作苗前處理劑也能作苗后處理劑（雜草苗后早期），部分磺醯脲類除草劑（如苯磺隆、闊葉散）只能作莖葉處理劑，作土壤處理的效果不好。施用磺醯脲類除草劑后，敏感雜草的生長很快受抑制，3-5天後葉片失綠，接著生長點枯死，但雜草完全死亡則很慢，需要一到三周。大部分磺醯脲類除草劑的選擇性強，對當季作物安全。

安全性

氯嘧磺隆對大豆的安全性不太好，在施用后，氣溫下降（30°C），可能出現藥害。另外，施藥后多雨，在低洼的地塊也易出現藥害。有些磺醯脲類除草劑（如綠磺隆、甲磺隆、氯嘧磺隆、胺苯磺隆）屬於長殘效除草劑，在土壤中的持效期長。施用這些除草劑后，在下茬種植敏感作物，將會發生藥害。如在小麥地施用甲磺隆或綠磺隆，下茬種植棉花就會出現藥害。為了防止這些除草劑的殘留藥害，可採用混用的方法，降低它們的施用量。由於磺醯脲類除草劑的作用位點單一，雜草對它們產生抗藥性的速度快。據國外報道，此類除草劑連續施用3-5年後，雜草就可能產生抗藥性。

構效關係研究表明，磺醯脲類降血糖葯結構中的磺醯脲基團為酸性基團，這對促胰島素活性是必需的，在酸性基團上連接親脂性基團取代基，可大大增強與SUR1受體的親和力，並且提高對SUR1受體相對於SUR2A和SUR2B亞型的選擇性。在早期的磺醯脲類化合物中，酸性基團的取代基一般是N-丁基或N-丙基，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，而後期的化合物連接酸性基團的取代基多為環烷基。酸性基團例如磺醯脲基團通常與苯環相連，對位常有取代基，在第一代磺醯脲類化合物中，對位取代基為小的基團，例如甲基、乙醯基、鹵素，而引入由醯氨基連接臂連接尾端芳環或雜環的更大的基團則大大增強了第二代磺醯脲類藥物的效力。在醯氨基連接臂，醯胺的羰基碳和氮插入四原子鏈，格列齊特、格列本脲和格列美脲都有類似的排布。

磺醯脲類降血糖葯是一弱酸，pKa約5.0，與其他弱酸性藥物一樣，蛋白結合力強，因此，可與其他弱酸性藥物競爭血漿蛋白的結合部位，導致後者遊離藥物濃度的提高，例如甲苯磺丁脲與雙香豆素藥物合用，可延長後者的抗凝血時間，甚至導致出血。在臨床聯合用藥時，應注意這種藥物間的相互作用。

20世紀40年代，法國藥理學家MarcelJanbon在研究磺醯胺類抗菌藥物時，發現磺醯基脲化合物會使動物產生低血糖的反應，其中的一個化合物氨磺丁脲可誘導動物的血糖迅速降低。在糖尿病患者身體上進一步試驗發現，氨磺丁脲可降低他們的血糖水平，從而誘發了不同程度的低血糖。之後，發現這類化合物可與胰島β細胞表面的磺醯脲受體相結合，刺激胰腺分泌胰島素。

通過對氨磺丁脲的這一作用進行較深入的研究，合成了成千上萬個磺醯脲類化合物，約有10多個開發成為口服磺醯脲類降血糖葯。現常把該類藥物分成三代。20世紀50年代開發的第一代磺醯脲類降血糖葯以甲苯磺丁脲、氯磺丙脲為代表，但它們與受體的親和力小，服藥劑量大，作用時間過長，藥物相互作用較多，存在嚴重而持久的低血糖反應等。第二代磺醯脲類降血糖藥包括20世紀70年代上市的格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等。與第一代磺醯脲類降血糖葯相比較，第二代藥物對受體親和力高，脂溶性及細胞通透性提高，給藥劑量減少，藥物相互作用較少；但也引起體重增加，低血糖反應發生率仍較高。第三代磺醯脲類降血糖葯格列美脲於1996年上市，其對磺醯脲受體親和力更高，與受體結合速度比第二代磺醯脲類快3倍，解離速度快8倍，降血糖活性更強，給藥劑量更小。與第二代磺醯脲類相比，可有效改善胰島素抗性。格列齊特也能與受體有較高親和性。

對胰島β細胞的作用

已知SU在發揮對胰島β細胞的作用時，必須先與β細胞表面的SU受體相結合，然後與β細胞表面的ATP敏感鉀通道藕聯，使此通道關閉，細胞膜去極化，從而釋放胰島素。因此，SU能刺激β細胞釋放胰島素，從而降低血糖。不同的SU結合的SU受體不同，如格列本脲是與140KDa受體蛋白結合，而格列美脲則是與65KDa受體蛋白結合，因而不同的SU對β細胞的作用並不完全相同。

胰外作用

SU可以促進肝糖原合成，減少肝糖的產生，並能減緩肝臟葡萄糖向血液中的釋放速率。同時，SU可使周圍組織對葡萄糖的攝取、利用增加，並可增加細胞膜上胰島素受體的數量，從而使機體的胰島素敏感性增加。

低血糖反應

是磺醯脲類藥物常見的嚴重副作用，大多發生在藥物劑量過大或血糖下降后未及時減量、服藥后未進食、聯合應用降糖葯、大量飲酒、年老體弱和肝腎功能損害者。輕微的低血糖反應通過及時進食即可糾正，但仍需密切監護；嚴重的低血糖反應則需給予葡萄糖治療，並密切監視血糖24小時以上；中長效的磺醯脲類藥物如有降糖，常會導致難以糾正的低血糖，且糾正後還會再次發生，因此監護時間應延長到72小時以上。

消化道反應

食慾減退、噁心嘔吐、上腹部不適、腹脹腹痛、腹瀉等，一般反應輕，不需中斷治療。偶可引起膽汁淤積性黃疸、肝功能損害。

血液系統反應

白細胞、中性粒細胞、血小板或全血細胞減少、溶血性貧血等，以第一代磺醯脲類藥物更多見。

過敏反應

皮膚瘙癢、蕁麻疹、紅斑、皮炎等。

神經系統反應

通常發生在劑量過大的情況下，可有頭痛、頭暈、感覺異常、嗜睡、耳鳴、視力減退、震顫、共濟失調等。

甲狀腺功能減退

偶見於第一代磺醯脲類藥物。

（一）1型糖尿病；

（二）糖尿病併發酮症酸中毒、高滲性昏迷等急性併發症；

（三）嚴重感染、手術創傷等應激情況；

（四）活動性肺結核；

（五）妊娠；

（六）嚴重心、肺、肝、腎、腦等併發症；

（七）血液病：溶血性貧血、白細胞或血小板或全血細胞減少等；

（八）嚴重甲狀腺功能不全者；

（九）有過磺醯脲類藥物過敏或與磺醯脲類藥物結構相似藥物（如磺胺葯）過敏史者。

格列美脲glimepiridde

格列美脲口服或注射后通過氧化生物轉化完全代謝，肝細胞色索CYP2C9參與了這一生物轉化過程。主要活性代謝物是羥甲基衍生物M1（羥基格列美脲），包括順式羥基格列美脲和反式羥基格列美脲。在一種或幾種細胞色素P450酶催化下M1進一步代謝為羥基衍生物M2（羧基格列美脲）。代謝物M1仍有母葯活性的三分之一。

格列美脲的合成以乙醯乙酸乙酯為起始原料，依次經乙基化、氰醇化、還原，水解，得到3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，再與2-苯基乙基異氰酸酯縮合，得到3-乙基-4甲基-2-氧代-N-（2-苯基乙基）-3-毗咯啉-1-甲醯胺，然後磺化、胺化，得到磺醯胺前體，最後與4-甲基環己基異氰酸酯縮合得到目標分子格列美脲。

格列美脲用於治療節制飲食和從事運動而未能控制的2型糖尿病，它是第一個可與胰島素同時使用的磺醯脲類藥物。由於該葯與受體的作用時間較短，使胰島素分泌時間縮短，因此具有較強的節省胰島素的作用，在一定程度上可克服胰島細胞的繼發性衰竭。格列美脲具有高效、長效、用量少、副作用小等優點，它是目前臨床評價最優的磺醯脲類降血糖葯。