人工肝

人工肝臟是藉助體外機械、化學或生物性裝置，暫時及部分替代肝臟功能，從而協助治療肝功能不全、肝衰竭或相關肝臟疾病的方法。人工肝與一般內科藥物治療的主要區別在於，前者主要通過“功能替代”治病，後者主要通過“功能加強”治病。由於人工肝以體外支持和功能替代為主，故又稱人工肝支持系統（artificialliver support system，alss）。目前根據其組成和性質主要可分為三類：

1、非生物型，又稱物理型，主要通過物理或機械的方法進行治療，包括血漿置換（plasmaexchange,pe）、血漿

膽紅素、氨及藥物灌流吸附（directhemoperfusion/plasmaabsorption，dhp/pa）、血液濾過（hf）等均屬次類。2、生物型，將生物部分，如同種及異種肝細胞與合成材料相結合組成特定的裝置，患者的血液或血漿通過該裝置進行物質交換和解毒轉化等。

3、混合型，由生物與非生物型結合組成的具有兩者功能的人工肝支持系統。也有人認為，象血漿置換等方法，在去除有害物質的同時，補充了凝血因子等生物活性成分，可單獨歸為一類，即中間型或過渡型人工肝，但三型分類法可能更簡明和被普遍認可。

人工肝的用途歸納起來主要有以下幾個方面：

1、通過人工肝支持，為重型肝炎或肝衰竭時的肝細胞再生創造時間，使可逆性肝損傷患者肝功能得到恢復，從而避免肝移值；

2、為肝移植創造條件，是重型肝炎肝移植的橋樑；協助治療肝移植后的最初無功能狀態；

3、作為輔助措施有助於行肝極量切除術，或作為肝臟特殊或應激情況下的輔助治療手段。

目前以血漿置換在國內外應用最多。它是採用血漿分離器將患者血漿從全血中分離並棄去，同時代之以新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等溶液。這種方法在除去血液中膽紅素、內毒素、細胞毒性因子等有害物質的同時，補充多種生物活性成分。血漿置換的缺點是潛在的感染（目前檢測手段未能檢出發現的致病原等）、過敏、枸櫞酸鹽中毒、治療后水鈉瀦留等。血漿膽紅素吸附是將血漿分離器分離出的血漿，再經一特殊的吸附柱吸附去除部分膽紅素等，爾後回到患者體內，主要用於單純血漿膽紅素升高，及不願或不便使用異體血漿患者的退黃治療。類似的吸附方法還有活性炭血氨及毒素吸附及直接血液灌流（吸附）等，不同主要在於吸附柱性質及對目標吸附物的選擇。

血液灌流的確切含義是血液吸附，即溶解在血液的物質被吸附到具有豐富表面積的固態物質上藉以從血液中清除毒物。血液灌流技術的缺點是不能有效的吸附一些小分子毒物，活性炭對與部分白蛋白結合的毒素吸附能力較差。因為使用非特異性的吸附劑，因此，除了毒性物質被清除外，也清除一些肝細胞生長因子和激素，如果吸附劑的生物相容性差，還可以激活補體系統引起系統炎性反應。血液濾過是將患者的血液引入具有良好通透性並與腎小球濾過面積相當的半透膜濾器中，模擬人體正常腎小球濾過原理，以對流的方式濾過清除血液中的水分和溶質，並以補充置換液的方法模擬腎小管的重吸收功能。血液濾過原先用於腎臟替代治療，但由於其能清除多餘的水分、中分子物質、一些炎性介質及細胞因子，而肝衰竭時常有水鈉瀦留、電解質酸鹼平衡紊亂、肝腎綜合症、肝性腦病、感染等多種併發症，因而血液濾過被越來越多的用於肝衰竭的治療。

1、連續性血液凈化（cbp）近年應用的連續性血液凈化（continuous blood purification，cbp），以往稱為連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，crrt），尤其連續性靜脈-靜脈血液濾過（cvvhf），採用靜脈-靜脈血管通路，藉助血泵輔助驅動血液循環，以緩慢的血流速度持續穩定進行溶質交換和水分清除。cvvhf具有血液動力學穩定、包括細胞因子及炎性介質在內的溶質清除率高、生物相容性好、可提供充分的營養支持、改善組織氧代謝、持續維持內環境穩定等優點。對於重症肝病患者，尤其是血液動力學不穩定和嚴重高分解代謝的患者，cvvhf治療可控制水電解質和酸鹼平衡，並保證輸入大量液體的需要，以攝入足量的蛋白質和熱能。重肝患者由於營養不良，抵抗力低下，胃腸道淤血及腹水等因素，往往存在感染及內毒素血症，引發系統性炎性反應綜合症（sirs），導致病情進一步加重。cvvhf通過有效地去除細胞因子及炎性介質，阻斷sirs向多臟器功能不全（mods）的發展，可緩解病情、改善癥狀及預后。作為人工肝方法之一，cbp在肝病治療中的臨床效果、安全性及其它特殊性值得深入研究。

2、雙重濾過血漿凈化（dfpp）雙重濾過血漿凈化（double filtration plasmapheresis，dfpp）的原理是藉助血漿交換機等動力驅動，患者血液被引出體外，在持續抗凝下，全血不斷流經一級血漿分離器而分出血漿，後者再經過分子截留量在30nm左右的二級血漿分離器分離出病毒。濾過病毒后的血漿與患者血液細胞成分混合併返回體內。hcv屬於有包膜的正鏈rna病毒，病毒顆粒大小為30-80nm。丙型肝炎抗病毒治療最常用的藥物是干擾素（interferon），且干擾素的療效與治療開始前血液病毒載量有關，病毒載量與療效負相關。因此，如何在抗病毒藥物應用之前即快速降低血清病毒載量，可能是提高幹擾素效果的方法。有作者等進行了感染hcv黑猩猩的dfpp治療，進行了兩個循環的血漿量處理，實施過程安全，實施后hcv-rna數量減少了35%，提示血液凈化技術在肝病的應用具有更廣闊的前景。

3、聯合濾過-吸附系統 近年用於臨床的分子吸附再循環系統（molecularadsorbentrecyclingsystem，mars），由白蛋白再循環系統、活性炭、樹脂和透析等方法組成，能清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結合的大、中、小分子量的毒素，同時對水電解質和酸鹼失衡有較好調節作用。分子吸附再循環系統包括三個循環：血液循環，白蛋白循環和透析循環。marsflux透析器膜一側與含毒素的血液接觸，另一側為20％的白蛋白透析液。白蛋白結合毒素及水溶性毒素通過mars膜轉運制白蛋白透析液的循環迴路中，透析液中白蛋白以配位體結合轉運的蛋白結合毒素，通過活性炭吸附和陰離子交換吸附被清除，白蛋白透析液得以再生和循環應用；同時水溶性小分子物質，如尿素、尿酸、肌酐等通過透析迴路被清除。mars的優點在於通過中間蛋白，血漿不與活性炭及陰離子樹脂接觸，不會發生凝血因子和蛋白質的吸附和破壞，不會丟失肝細胞生長因子及其它營養成分。

生物透析吸附治療系統（biologic-dt）將活性炭、樹脂和透析的方法結合起來，由專門配置的透析吸附液及其循環管路構成。透析液內除含有水、血液中主要電解質外，尚有精製粉末炭、葡萄糖等成分，有時還依據病情添加陽

離子交換劑和其它成分。藉助透析膜的半透膜特性，在血液和透析液之間逐步進行物質交換。活性炭能有效吸附分子量5000da以內的中小分子水溶性物質，如硫醇、r-氨基丁酸和遊離脂肪酸等。同時採用纖維素透析膜將吸附劑與患者血液分隔，防止了炭顆粒脫落引起臟器血管微栓塞的危險。

4、其它非生物型人工肝方法的聯合應用 yoshiba將血漿置換與持續性血液透析濾過結合起來，治療了27位暴發性肝炎患者，取得較好效果。某學者採用緩慢式血漿交換，並用持續性血液透析濾過，對於嚴重肝功能不全病例的意識恢復是有效的，生存率亦有所提高，同時血漿膠體滲透壓的急劇變化及水鈉儲留等，血漿置換的副作用，會大幅度下降。此外，血漿置換 血漿灌流，血液濾過 血液灌流，膽紅素吸附 血漿灌流等方法也被國內外眾多學者採用。可以預見，把不同非生物型血液凈化技術結合構成的人工肝支持方法在臨床上的應用會愈加廣泛。

早期的生物型人工肝裝置因療效不肯定，副反應大及操作複雜等被逐漸放棄。

20世紀80年代後期，生物型人工肝一般專指人工培養的肝細胞為基礎構件的體外生物反應系統。它不僅具有肝臟的特異性解毒功能，而且具有更高的效能，如參與能量代謝，具有生物合成轉化功能，分泌促肝細胞生長活性物質等。因為肝衰竭患者血漿中毒性物質對體外的肝細胞有損害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血漿置換去除患者血漿中的部分毒性物質，再與反應器中的肝細胞進行物質交換。這種把非生物型與生物型人工肝結合的裝置即所謂組合型生物人工肝。動物和初步臨床研究提示，這類人工肝裝置對暴發性肝衰竭有一定療效。

人工肝樣機

目前，國內已有生物型人工肝支持儀獲國家藥品監督管理局批准，可用於臨床的治療。該儀器由生物培養裝置和混合血漿池構成，形成血漿分離、血漿吸附、血漿置換等功能的混合型人工肝支持系統，具有自動化程度高，操作簡單，安全可靠的特點。其治療重型肝炎的臨床結果顯示，顯效率為36.7%，有效率為46.7%，總有效率為83.3%。國外的生物型人工肝治療儀除個別由人C3A細胞（人肝臟成纖維細胞癌等）組成外，其餘多以豬肝細胞為生物部分。目前這些生物人工肝正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，尚未獲得FDA批准。

一是使用體外培養的異種/異源肝細胞以及腫瘤細胞可能引起的異體排斥反應，並可能有潛在的人畜共患疾病及致癌的危險。二是體外培養細胞替代自然肝臟的能力有限，而且受肝細胞培養技術，大規模生產，保存和運輸的生物材料限制，使生物人工肝的臨床推廣受到一定限制。