製藥工藝學

製藥工藝學（第二版）

作者：元英進 主編 趙廣榮、孫鐵民 副主編

出版日期：2017年10月

書號：978-7-122-30179-6

開本：16K　787×1092　1/16

裝幀：平

版次：2版1次

頁數：400頁

製藥工藝是把藥物產品化的一個技術過程，是現代醫藥行業的關鍵技術領域。《製藥工藝學》（第二版）以製藥技術特徵和共性規律為基礎，對生物製藥、化學製藥進行整體設計，把現代製藥工藝、研發技術指導原則和藥品生產質量管理規範有機地結合起來，設計了生物製藥工藝、化學製藥工藝和共性技術三篇，共21章，對其進行了詳細全面的闡述。內容上充分突出核心知識單元，反映選修知識單元，明確知識點，包括工藝原理、工藝過程及設備、質量控制，並進行典型產品應用示範舉例。

緒論介紹製藥工藝在整個藥品生產製造流程中的地位和重要性，製藥工藝的種類、特點及所涵蓋的內容。生物製藥工藝篇，按技術類型進行內容設計，包括微生物製藥、基因工程製藥、動物細胞製藥工藝等。典型產品包括青霉素、維生素C、谷氨酸、重組人干擾素、重組人紅細胞生成素等生產工藝。化學製藥工藝篇，按反應與合成關係進行內容設計，包括製藥工藝路線設計、化學工藝及其安全性、手性製藥，典型產品包括奧美拉唑、紫杉醇、頭孢菌類抗生素等生產工藝。共性技術篇，按原料葯工藝的共性技術需求進行內容設計，包括質量源於設計與製藥工藝優化、反應器與放大設計、工藝計算、中試工藝研究與驗證、三廢處理工藝等。

《製藥工藝學》（第二版）反映了現代醫藥行業的發展方向，體現了各製藥領域的發展前沿，基礎理論知識豐富，應用參考價值高，適用範圍廣。本教材是普通高等教育“十一五”國家級規劃教材，適用於本科製藥工程專業可作為藥物製劑、藥學等專業本科生教材，也可作為醫藥科研、生產等相關技術人員的參考書。

第1章緒論1

1.1概述1

1.1.1製藥工藝學1

1.1.2製藥工藝的類別3

1.1.3原料葯工藝的選擇標準5

1.2化學製藥發展5

1.2.1全合成製藥6

1.2.2半合成製藥6

1.2.3手性製藥6

1.3生物製藥發展7

1.3.1微生物發酵製藥7

1.3.2酶工程製藥8

1.3.3細胞培養製藥8

1.3.4基因工程製藥8

1.4製藥工業的發展9

1.4.1世界製藥工業9

1.4.2中國製藥工業 12

1.5製藥技術展望15

1.5.1創新化學製藥技術15

1.5.2創新生物製藥技術15

1.5.3創新合成生物製藥技術16

1.5.4創新清潔生產工藝17

1.6教材的使用建議17

1.6.1教材的組織結構18

1.6.2教學方法18

1.6.3學習方法19

思考題20

參考文獻20

第1篇生物製藥工藝

第2章微生物發酵製藥工藝22

2.1概述22

2.1.1微生物發酵製藥23

2.1.2發酵製藥的基本過程24

2.2製藥微生物生長與生產的關係24

2.2.1製藥微生物發酵的基本特徵25

2.2.2製藥微生物生長與產物合成25

2.2.3製藥微生物的生長動力學26

2.2.4培養基質利用的動力學28

2.2.5生長與產物的關係模型29

2.3製藥微生物菌種的建立30

2.3.1新葯生產菌的選育30

2.3.2菌種保存34

2.3.3菌種庫建立與質量控制35

2.3.4菌種保存機構36

2.4製藥微生物培養基製備37

2.4.1微生物培養基的成分37

2.4.2微生物培養基的種類39

2.4.3影響培養基質量的因素40

2.4.4發酵培養基的配製40

2.5滅菌工藝42

2.5.1常用滅菌方法與原理42

2.5.2培養基的滅菌操作44

2.5.3空氣過濾滅菌46

2.6製藥微生物發酵培養技術48

2.6.1種子製備48

2.6.2種子質量控制50

2.6.3微生物培養技術50

2.6.4發酵培養的操作方式51

2.7發酵工藝過程的檢測與控制53

2.7.1發酵過程的主要控制參數與檢測53

2.7.2雜菌檢測與污染控制55

2.7.3菌體濃度的影響與控制57

2.7.4發酵溫度的影響與控制58

2.7.5發酵pH的影響與控制59

2.7.6溶解氧的影響與控制60

2.7.7二氧化碳的影響與控制63

2.7.8補料的作用和控制63

2.7.9泡沫的影響與控制65

2.7.10發酵終點與控制66

思考題66

參考文獻67

第3章抗生素髮酵生產工藝68

3.1概述68

3.1.1抗生素的命名68

3.1.2抗生素的分類68

3.1.3抗生素的化學結構69

3.1.4抗生素生產的工藝路線70

3.2青霉素的發酵生產工藝70

3.2.1天然青霉素及其工業鹽70

3.2.2青霉素生物合成72

3.2.3青霉素生產菌種72

3.2.4青霉素的發酵工藝過程73

3.2.5青霉素的分離純化工藝過程75

3.2.6青霉素工業生產過程系統解析76

3.3頭孢菌素C的發酵生產工藝77

3.3.1頭孢菌素C的理化性質78

3.3.2頭孢菌素C的生產菌種78

3.3.3頭孢菌素的生物合成78

3.3.4頭孢菌素C發酵工藝與控制78

3.3.5頭孢菌素的分離純化工藝過程80

3.4紅黴素的發酵生產工藝81

3.4.1紅黴素的結構和理化性質81

3.4.2紅黴素的生物合成81

3.4.3紅黴素的發酵工藝過程83

3.4.4紅黴素的分離純化工藝過程84

思考題85

參考文獻85

第4章氨基酸發酵生產工藝86

4.1概述86

4.1.1氨基酸的種類與命名86

4.1.2氨基酸的物理化學性質88

4.1.3氨基酸生產工藝研究88

4.2谷氨酸的發酵生產工藝90

4.2.1谷氨酸生產菌的特性90

4.2.2谷氨酸的發酵工藝過程90

4.2.3谷氨酸的分離純化工藝過程91

4.3賴氨酸的發酵生產工藝91

4.3.1賴氨酸生產菌種的特性91

4.3.2賴氨酸的發酵工藝過程92

4.3.3賴氨酸的分離純化工藝過程92

思考題93

參考文獻93

第5章維生素髮酵生產工藝94

5.1概述94

5.1.1維生素的種類94

5.1.2維生素的生理功能95

5.1.3維生素的生產工藝研究95

5.1.4維生素生產現狀96

5.2維生素C的生產工藝路線97

5.2.1維生素C的理化性質97

5.2.2維生素C的化學合成工藝路線98

5.2.3微生物兩步發酵工藝路線99

5.2.4微生物單菌一步發酵工藝路線99

5.2.5微生物混菌一步發酵工藝100

5.3兩步發酵生產維生素C的工藝過程與控制100

5.3.1維生素C生產菌種的研究100

5.3.2兩步法發酵生產維生素C工藝流程102

5.3.3D-山梨醇的化學合成工藝103

5.3.4第一步發酵工藝103

5.3.5第二步發酵工藝103

5.3.62-酮基-L-古龍酸的分離純化工藝104

5.3.7化學轉化工藝104

5.3.8維生素C的精製105

5.3.9維生素C的質量控制105

思考題105

參考文獻105

第6章基因工程製藥工藝106

6.1概述106

6.1.1基因工程製藥的創新發展106

6.1.2基因工程製藥的基本過程108

6.1.3基因工程製藥工藝的研發108

6.2基因工程製藥微生物表達系統110

6.2.1大腸桿菌系統110

6.2.2酵母系統115

6.3基因工程大腸桿菌的構建118

6.3.1工程菌構建的基本過程118

6.3.2目標基因的克隆118

6.3.3目標基因的設計125

6.3.4目標基因的組裝126

6.3.5表達質粒構建127

6.3.6工程菌的篩選鑒定130

6.3.7工程菌構建的質量控制131

6.4基因工程菌的遺傳穩定性132

6.4.1表達質粒穩定性132

6.4.2質粒穩定性的檢測132

6.4.3質粒穩定性動力學133

6.4.4工程菌發酵動力學133

6.4.5提高工程菌穩定性的策略134

6.5基因工程菌的發酵工藝建立與控制策略135

6.5.1基因工程菌發酵培養基組成135

6.5.2基因工程菌發酵的工藝控制136

6.5.3產物的表達誘導與發酵終點控制138

思考題138

參考文獻139

第7章重組人干擾素生產工藝140

7.1概述140

7.1.1干擾素的種類140

7.1.2干擾素的生產工藝路線研究143

7.2基因工程假單胞桿菌的構建143

7.2.1基因工程假單胞桿菌菌種的建立144

7.2.2基因工程菌的特性145

7.3重組人干擾素α2b的發酵工藝145

7.3.1菌種庫的建立及保存145

7.3.2工作菌種庫的建立及保存145

7.3.3重組人干擾素α2b的發酵工藝過程146

7.3.4重組人干擾素α2b的發酵工藝控制147

7.4重組人干擾素α2b的分離純化工藝147

7.4.1重組人干擾素α2b的分離純化工藝設計147

7.4.2重組人干擾素α2b的分離工藝過程148

7.4.3重組人干擾素α2b分離工藝控制148

7.4.4重組人干擾素α2b純化工藝過程149

7.4.5重組人干擾素α2b的純化工藝控制150

7.5重組人干擾素α2b的基因工程大腸桿菌發酵生產工藝151

7.5.1基因工程大腸桿菌的構建151

7.5.2工程菌的發酵工藝過程與控制151

7.5.3分離工藝過程與控制152

7.5.4純化工藝過程與控制152

7.5.5重組人干擾素α2b的質量控制153

7.6重組人干擾素β和重組人干擾素γ的生產工藝153

7.6.1重組人干擾素β的生產工藝153

7.6.2重組人干擾素γ生產工藝154

思考題155

參考文獻155

第8章動物細胞製藥工藝156

8.1製藥動物細胞的特徵與表達系統156

8.1.1動物細胞的特徵157

8.1.2製藥用動物細胞研發的要求160

8.1.3製藥用動物細胞的種類162

8.1.4動物細胞表達系統163

8.2基因工程動物細胞系的構建168

8.2.1表達載體設計與構建169

8.2.2轉染與培養169

8.2.3動物細胞系的篩選與鑒定170

8.3動物細胞培養基的製備172

8.3.1動物細胞培養基的成分172

8.3.2動物細胞培養基的種類173

8.3.3動物細胞培養基的質量控制175

8.4動物細胞的培養技術177

8.4.1動物細胞生長的基質依賴性177

8.4.2動物細胞實驗室培養的容器178

8.4.3動物細胞的實驗室培養技術179

8.4.4動物細胞系的建庫與保存179

8.4.5動物細胞的大規模培養技術180

8.4.6動物細胞培養的灌流操作方式182

8.5動物細胞培養的過程分析與參數控制183

8.5.1細胞系的檢測與質量控制183

8.5.2微生物污染的分析與控制184

8.5.3培養液分析與流加控制186

8.5.4剪切分析與攪拌控制186

8.5.5溶解氧和二氧化碳的分析與控制187

8.5.6溫度的分析與控制188

8.5.7pH的分析與控制189

8.5.8目標產物的分析與控制189

思考題190

參考文獻190

第9章重組人紅細胞生成素生產工藝191

9.1概述191

9.1.1天然紅細胞生成素191

9.1.2重組人紅細胞生成素193

9.1.3人紅細胞生成素的理化性質194

9.1.4重組人紅細胞生成素的工藝路線研究195

9.2重組人紅細胞生成素表達細胞系的構建196

9.2.1重組人紅細胞生成素表達載體的構建196

9.2.2重組人紅細胞生成素表達細胞系的建立196

9.3工程CHO細胞培養過程與工藝控制197

9.3.1種子細胞的製備197

9.3.2連續培養工藝過程197

9.3.3培養工藝控制要點197

9.4重組人紅細胞生成素的分離純化工藝過程與質量控制198

9.4.1重組人紅細胞生成素的分離工藝198

9.4.2重組人紅細胞生成素的純化工藝198

9.4.3重組人紅細胞生成素的活性檢測198

9.4.4重組人紅細胞生成素的製劑199

思考題199

參考文獻199

第2篇化學製藥工藝

第10章化學製藥工藝路線的設計方法201

10.1類型反應法和分子對稱法201

10.1.1類型反應法201

10.1.2分子對稱法203

10.2追溯求源法204

10.2.1追溯求源法的基本概念204

10.2.2追溯求源法的設計思路204

10.2.3官能團的定位205

10.2.4官能團的活化206

10.2.5多個官能團的引入207

10.2.6官能團的轉化207

10.2.7追溯求源法的設計實例208

10.3模擬類推法209

10.3.1模擬類推法的基本概念210

10.3.2模擬類推法的設計思路210

10.4化學製藥工藝路線的裝配210

10.4.1直線式工藝路線210

10.4.2匯聚式工藝路線211

思考題211

參考文獻211

第11章化學製藥工藝研究212

11.1反應物濃度與配料比212

11.1.1反應物濃度對化學反應的影響212

11.1.2簡單反應動力學213

11.1.3複雜反應動力學214

11.1.4反應物濃度與配料比的確定216

11.2反應溶劑和重結晶溶劑217

11.2.1常用溶劑的性質和分類218

11.2.2反應溶劑219

11.2.3重結晶溶劑221

11.2.4溶劑使用的法規221

11.3反應溫度和壓力222

11.3.1反應溫度222

11.3.2反應壓力223

11.4催化劑224

11.4.1催化劑與催化作用224

11.4.2酸鹼催化劑226

11.4.3相轉移催化228

11.5化學反應的穩健性232

思考題233

參考文獻234

第12章化學製藥工藝安全性235

12.1光氣化工藝安全性235

12.1.1光氣化工藝反應物質235

12.1.2光氣化反應工藝原理236

12.1.3光氣化工藝危險性分析及控制237

12.1.4固體光氣參與的光氣化工藝原理238

12.2硝化工藝安全性239

12.2.1硝化工藝反應物料的安全性240

12.2.2硝化工藝反應原理240

12.2.3硝化工藝過程的危險性分析與控制241

12.2.4硝化工藝實例242

12.3加氫工藝安全性243

12.3.1加氫工藝的原理及特點243

12.3.2加氫工藝的危險性分析與過程式控制制243

12.3.3苯胺工藝危險性分析與過程式控制制244

12.3.4催化轉移加氫工藝安全性246

12.4重氮化工藝安全性246

12.4.1重氮化工藝反應物料的安全性246

12.4.2重氮化工藝反應原理246

12.4.3重氮化工藝危險性的分析及控制247

12.4.4使用管式反應器249

思考題250

參考文獻250

第13章手性製藥工藝251

13.1概述251

13.1.1手性概念及表示251

13.1.2手性藥物的藥理作用253

13.1.3手性藥物製備的主要方法254

13.1.4手性藥物合成工藝研究的技術指導原則255

13.2外消旋體的拆分工藝257

13.2.1結晶拆分工藝257

13.2.2化學拆分工藝257

13.2.3動力學拆分工藝259

13.3不對稱合成製藥工藝260

13.3.1手性底物控制的合成工藝260

13.3.2手性輔助劑控制的合成工藝262

13.3.3手性試劑控制的合成工藝263

13.3.4手性催化劑控制的合成工藝264

13.4生物酶催化手性製藥工藝265

13.4.1水解酶催化工藝265

13.4.2還原酶催化工藝267

13.4.3氧化酶催化工藝267

13.4.4轉氨酶催化工藝268

思考題269

參考文獻270

第14章奧美拉唑生產工藝271

14.1概述271

14.1.1奧美拉唑理化性質271

14.1.2奧美拉唑臨床應用272

14.1.3奧美拉唑研發歷史272

14.2奧美拉唑合成工藝路線的設計與選擇272

14.2.1奧美拉唑的結構拆分272

14.2.2縮合反應路線273

14.2.3環合反應路線275

14.2.4鹽反應路線275

14.2.5生產工藝路線的選擇276

14.3奧美拉唑生產工藝原理及其過程277

14.3.15-甲氧基-1H-苯並咪唑-2-硫醇的生產工藝原理及過程277

14.3.22-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的生產工藝原理及過程279

14.3.3奧美拉唑合成工藝原理及過程283

14.3.4 三廢處理及綜合利用284

思考題284

參考文獻285

第15章紫杉醇生產工藝286

15.1概述286

15.1.1紫杉醇類藥物286

15.1.2紫杉醇的工藝路線研究287

15.2紫杉醇側鏈的合成工藝原理289

15.2.1非手性側鏈合成工藝289

15.2.2手性側鏈合成工藝290

15.2.3側鏈前體物合成工藝291

15.3紫杉醇半合成工藝過程與質量控制292

15.3.1紫杉醇半合成工藝流程292

15.3.2β-內醯胺型側鏈前體的合成與質量控制293

15.3.3母環的保護反應與質量控制296

15.3.4紫杉醇的合成與質量控制298

思考題299

參考文獻299

第16章頭孢菌類抗生素生產工藝301

16.1概述301

16.1.1頭孢菌素的研究301

16.1.2頭孢菌素類生產工藝路線304

16.27-氨基頭孢烷酸生產工藝306

16.2.17-氨基頭孢烷酸理化性質307

16.2.2化學裂解工藝307

16.2.3 一步酶催化合成工藝309

16.2.4兩步酶催化合成工藝310

16.3頭孢噻肟鈉生產工藝312

16.3.1頭孢噻肟鈉的理化性質與臨床應用312

16.3.2頭孢噻肟鈉工藝路線的選擇312

16.3.3AE活性酯法的工藝314

16.3.4頭孢噻肟鈉的合成316

思考題317

參考文獻317

第3篇共性技術

第17章質量源於設計與製藥工藝優化319

17.1概述319

17.1.1質量源於設計的概念320

17.1.2質量源於設計的基本內容320

17.1.3質量源於設計的工作流程321

17.2製藥工藝研發的工具322

17.2.1風險評估323

17.2.2過程分析技術323

17.2.3單因素實驗設計324

17.2.4正交實驗設計325

17.2.5均勻實驗設計326

17.3原料葯生產工藝優化327

17.3.1制定原料葯質量標準327

17.3.2原料葯起始物料的選擇329

17.3.3工藝參數設計空間的開發330

17.3.4原料葯生產工藝控制 333

17.3.5工藝參數的生命周期管理334

思考題335

參考文獻335

第18章反應器與放大設計336

18.1概述336

18.1.1反應器的分類336

18.1.2常見反應器337

18.2通氣攪拌反應器339

18.2.1通氣攪拌反應器的結構特徵339

18.2.2機械攪拌系統340

18.2.3通氣系統與消泡系統341

18.2.4檢測與控制系統342

18.3生物反應器設計345

18.3.1通氣攪拌反應器幾何尺寸346

18.3.2機械攪拌系統設計346

18.3.3通氣攪拌反應器設計舉例348

18.4化學反應器設計349

18.4.1立式攪拌反應器的結構349

18.4.2化學反應器設計要點352

18.5反應器的放大352

18.5.1逐級經驗放大353

18.5.2相似模擬放大353

18.5.3數學模擬放大354

18.5.4生物反應器放大策略的選擇355

18.5.5發酵罐放大設計實例356

18.5.6動物細胞培養過程的放大356

思考題358

參考文獻358

第19章製藥工藝計算359

19.1製藥工藝流程圖359

19.1.1製藥工藝流程示意圖359

19.1.2工藝控制流程圖360

19.1.3物料平衡圖361

19.1.4物料流程圖361

19.2物料衡算 363

19.2.1物料衡算的理論基礎364

19.2.2物料衡算的基準364

19.2.3物料衡算過程366

19.2.4化學製藥工藝物料衡算367

19.2.5生物製藥工藝物料衡算368

19.3能量衡算369

19.3.1能量衡算的理論基礎370

19.3.2能量衡算過程370

19.3.3化學製藥工藝中的能量衡算371

19.3.4生物製藥工藝中的能量衡算375

思考題377

參考文獻377

第20章製藥中試工藝研究與驗證378

20.1製藥中試工藝研究378

20.1.1工業化製藥對工藝的要求378

20.1.2製藥中試工藝的試驗規模379

20.1.3製藥中試工藝的試驗裝置379

20.1.4製藥中試工藝的試驗內容380

20.2生產工藝規程380

20.2.1生產工藝規程的概念381

20.2.2化學原料葯生產工藝規程381

20.2.3生物製品生產工藝規程382

20.2.4制定和修改生產工藝規程383

20.2.5標準操作規程384

20.3原料葯生產工藝驗證384

20.3.1原料葯生產新工藝的首次驗證384

20.3.2原料葯生產工藝驗證的前提條件385

20.3.3原料葯生產工藝驗證方案385

20.3.4原料葯生產工藝驗證前準備385

20.3.5原料葯生產工藝驗證過程386

思考題386

參考文獻387

第21章三廢處理工藝388

21.1概述388

21.1.1清潔生產389

21.1.2污水防治389

21.1.3大氣污染防治390

21.1.4固體廢物處置和綜合利用390

21.1.5生物安全性風險防範391

21.2廢水處理工藝391

21.2.1水質控制參數391

21.2.2廢水排放指標392

21.2.3廢水處理過程393

21.2.4廢水處理技術394

21.2.5製藥廢水的處理工藝394

21.2.6製藥廢水處理的工藝選擇395

21.3廢氣處理工藝396

21.3.1含塵廢氣處理工藝396

21.3.2含無機物廢氣處理工藝397

21.3.3含有機物廢氣處理工藝397

21.4廢渣處理工藝398

思考題399

參考文獻400