重組人生長激素注射液

主要組成成分：重組人生長激素注射液及保護劑。

分子式：C990H1528N262O300S7，為191個氨基酸組成的蛋白質

分子量：22125D

活性成分來源：本品是通過基因重組大腸桿菌分泌型表達技術生產的重組人生長激素(rhGH)。其前體是在一種含有人生長激素基因的大腸桿菌株( Escherichia coli)中合成，經信號肽牽引分泌到壁膜間隙。信號肽被切除，多肽分子正確摺疊成有活性的生長激素分子。本品含有191個氨基酸殘基，分子量為22125道爾頓，其氨基酸含量、空間構象及序列與人生長激素完全相同。

本品為無色澄明液體。

用於因內源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢。

用於因 Noonan綜合征所引起的兒童身材矮小。

用於因SHOX基因缺陷所引起的兒童身材矮小或生長障礙。

用於已明確的下丘腦－垂體疾病所致的生長激素缺乏症和經兩種不同的生長激素刺激試驗確診的生長激素顯著缺乏

用於重度燒傷治療。

·用於因內源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢的治療劑量因人而異，推薦劑量為0.1-0.2/kg體重/日 (0.033-0.050mg/kg體重/日)，每日一次，皮下注射。

療程：生長激素的促生長作用，建議用至骨骺閉合。骨骺閉合后仍然要考慮生長激素缺乏帶來的問題，如果確診為TGHD，則需繼續使用生長激素治療。

·用於因Noonan綜合征所引起的兒童身材矮小的治療，推薦劑量為0.033-0.066mg/kg體重/日，每日一次，皮下注射。

療程：建議用至骨骺閉合，或遵醫囑。

·用於因SHOX基因缺陷所引起的兒童身材矮小或生長障礙的治療，推薦劑量為0.05mg/kg體重/日(0.35 mg/kg體重/周)，皮下注射。

療程：建議用至骨骺閉合，或遵醫囑。

·用於成人替代療法的劑量需因人調整。通常推薦從低劑量開始，如0.5 IU/日 (0.17mg/日) 或0.02 IU/kg體重/日(0.007mg/kg體重/日);經過一、二個月治療的結果，可將劑量逐步 調整至0.04IU/kg體重/日(0.013 mg/kg體重/日)。血清中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的水平可作為劑量參考。隨年齡增長劑量降低。

·用於重度燒傷治療推薦劑量為0.2-0.4 IU/kg體重/日(0.067 - 0. 133mg/kg體重/日)，每日一次，皮下注射。療程一般2周左右。

以下使用生長激素可能出現的不良反應信息均來源於國外同類產品文獻數據，包括在臨床試驗中發生的和上市后自發性報告中報道的不良反應。

國外生長激素產品的臨床試驗中的數據：因臨床試驗是在不同條件下進行的，所以一種生長激素製劑的不良反應發生率往往不能同另一種生長激素製劑相比較，

而且不良反應發生率不能反映在實際臨床中使用的情況。

生長激素是蛋白類藥物，少數患者使用後會產生抗體。有研究顯示，未使用過生長激素治療的患者，在使用生長激素治療6個月後，有少數患者產生了生長激素特異性抗體，

但抗體濃度未超過2mg/L。長期注射重組人生長激素，如果產生了抗體，但抗體結合力低，無確切臨床意義。但如果抗體結合力超過2mg/L,則可能會影響療效。任何對生長激素治療無反應的患者，除了評估其依從性和甲狀腺功能，均應進行生長激素抗體檢測。

1、生長激素缺乏症

在兒童生長激素缺乏症的研究中，以下不良反應少見，如注射部位反應，包括注射部位疼痛、紅腫、纖維化、結節、皮疹、炎症、色素沉著或出血；脂肪萎縮；頭痛；血尿；甲狀腺功能減退；一過性輕度高血糖；以及輕度和一過性水腫。

2、Noonan綜合征

一項2年的前瞻性、隨機、平行劑量對照試驗，納入21例年齡3-14歲的Noonan綜合征患者，分別應用劑量為0.033和0.066mg/kg體重/日的生長激素治療。

在完成2年臨床試驗后，持續應用生長激素治療至終身高。兩個劑量組的不良事件沒有差別。先天性心臟病是Noonan綜合征伴隨的先天性疾病，在研究過程中沒有證據顯示生長激素會誘導心室肥大或加劇已存在的心室肥大(根據B超判定)。該研究在開始前已排除患有嚴重心臟疾病的患兒，因此對患有Noonan綜合征伴嚴重心臟病的兒童使用生長激素治療的安全性尚不可知。在接受劑量為0.033mg/kg體重/日治療的兒童中，有1例出現脊柱側凸；在接受劑量為0.066mg/kg體重/日治療的兒童中，有4例出現脊柱側凸。在生長激素的治療中，平均血清1GF-1 SDS值水平沒有超過+1。平均血清IGF-1水平在基線時是低的，在治療過程中逐漸正常化。

3、SHOX基因缺陷

一項2年的隨機、開放研究中，與生長激素治療相關並且具有臨床意義的不良反應見表1。生長激素治療組患者在第1年後平均空腹血糖濃度與基線相近並且在正常範圍內，無患者患有糖尿病或空腹血糖濃度高於正常值範圍。在第2年的研究中，生長激素治療組與未治療組中，IGF-1濃度至少有一次超過同年齡和性別均值2SD 的患者比例分別為10/27 (37.0%) 和0/24 (0%) ; IGFBP-3濃度至少有一次超過同年齡和性別均值2SD的患者比例分別為16/27 (59.3%) 和7/24 (29.2%)

a.所有事件均為非嚴重事件。

b.只要是生長激素治療組的發生人數多於非治療組的不良事件均包括在內。

c. *僅計算占男性患者的百分比(1/12)。

生長激素缺乏症

成人期起病的生長激素缺乏症，主要的不良反應為全身水腫，外周水腫，關節痛，四肢疼痛和僵硬，肌痛，感覺減退和感覺遲鈍。這些反應一般出現在治療初期，呈一過性和/或隨劑量降低而消失。當患者維持治療劑量高於0.00625mg/kg體重/日時，可能會出現腕管綜合征，減少劑量后癥狀減輕。

兒童期起病的生長激素缺乏症，主要的不良反應為天門冬氨酸氨基轉移酶升高，丙氨酸氨基轉移酶升高，頭痛，水腫，疼痛，無力，肌痛，呼吸障礙。兒童期起病的生長激素缺乏症患者，應用生長激素治療的不良反應發生率低於成人期起病的生長激素缺乏症患者。

國外生長激素產品的上市后數據：上市后的自發報告中報道的不良反應來自於不確定樣本量的人群，不能可靠評估不良反應的發生率或與藥物暴露的相關性。因此，以下不良反應的發生情況在患者實際應用生長激索治療中可能會有所不同。

嚴重過敏：十分罕見，有國外文獻報道，應用生長激素治療出現嚴重的全身過敏反應，包括過敏反應和血管神經性水腫。

神經系統：頭痛《兒童常見，成人偶發)。

皮膚: 皮膚痣的大小和數量增加，尤其是SHOX基因缺陷的病人。

內分泌：男子女性型乳房。

胃腸道：胰腺炎。當患者出現腹痛，尤其是兒童，應考慮是否為胰腺炎。

代謝：有患者新發2型糖尿病。

腫瘤：白血病被報道於少數接受過生長激素治療的兒童患者。但不確定是否與生長激素的治療，生長激素缺乏疾病本身的病理學或其他相關治療(如放療)有關。目前，尚不能確定生長激素的治療與白血病患病有關。

●骨骺已完全閉合后禁用於促生長治療。

●嚴重全身性感染等危重病人在機體急性休剋期內禁用。

●已知對生長激素或其保護劑過敏者禁用。

●禁用於存在活動性惡性腫瘤的患者。任何既存的惡性腫瘤應是非活動性的，並在生長激素治療之前完成腫瘤的治療。如果證據表明有腫瘤複發風險應停止生長激素治療。由於生長激素 缺乏可能是垂體瘤(或其他罕見的腦腫瘤)存在的早期徵象，因此在治療前應排除存在此類腫瘤。生長激素不應該用於任何存在潛在顱內腫瘤進展或複發的患者。

●以下急性危重疾病患者發生併發症時禁用：心臟直視手術、腹部手術或多重意外創傷。

●發生急性呼吸衰竭時禁用。

●增生性或嚴重非增生性糖尿病視網膜病變患者禁用。

若本品中注射液非無色澄清液，請勿使用。如果首次注射前，排空氣次數超過6次，請勿使用。

用本品治療的兒童，必須由專家定期評價生長發育狀況。決定使用本品的醫生，必須對生長激素缺乏症、特納綜合征和慢性腎臟疾病的機理及其治療具有專業的知識。

患慢性腎臟疾病的兒童，經積極合理治療達一年以上，同時觀察其生長發育狀況，確診為患有生長障礙后，才可使用本品進行治療。尿毒症患者使用本品治療期間應繼續使用一般藥物對尿毒症進行保守治療。必要時，應繼續進行透析治療。

慢性腎臟疾病患者腎功能下降是其自然病程的一部分。然而，在使用本品治療期間作為預防措施，應監測腎功能是否有大幅下降或腎小球濾過率的急劇增加（預示超濾過）。

生長激素可影響碳水化合物的代謝，所以要觀察是否有葡萄糖耐量異常的跡象。

接受胰島素治療的患者在開始使用本品治療后，可能需要調整胰島素劑量。

在使用本品治療期間，由於外周T4脫碘成T3的反應增加，血清甲狀腺素（T4）水平可能降低。

患有進展性垂體疾病的患者，甲狀腺機能減退症有可能惡化。

患有特納綜合征的患者，由於合併有抗甲狀腺抗體，原發甲狀腺機能低下惡化的危險增高。

由於甲狀腺機能低下干擾本品的治療效果，所以患者應定期測定甲狀腺功能。如果需要，應接受甲狀腺激素替代治療。

繼發於顱內損傷的生長激素缺乏的患者，應經常檢查以了解原發疾病的進展和潛在疾病的複發情況。

生長激素缺乏的患者中，有少數幾例白血病病例的報道。其中有幾例還接受過生長激素治療。根據最近的獲得的資料，生長激素不會導致白血病。腫瘤和惡性疾病患者完全緩解后，生長激素治療不會加速生長疾病複發。然而，惡性疾病患者完全康復后，應用本品治療時，應嚴密隨訪。

股骨頭骨骺脫離常發生於內分泌紊亂的患者。幼年變形性骨軟骨炎常發生於矮身材的患者。這些疾病可表現為進行性跛行及髖或膝關節痛。醫生與父母應警惕這種可能性。

一旦出現嚴重或複發的頭痛、視力障礙、噁心和/或嘔吐，建議進行眼底檢查以確定有無視乳頭水腫。如果確診為視乳頭水腫，應考慮良性顱內高壓。如果可能，終止生長激素的治療。

目前尚無足夠依據來指導臨床上解決顱內高壓的問題。如果重新開始生長激素治療，小心監測顱內高壓的癥狀是十分必要的.

成人生長激素缺乏症使用本品進行替代治療時，應由對垂體疾病有特殊經驗的內分泌醫生嚴密檢測。

運動員慎用。

對操縱機械及駕駛能力的影響

無影響。

目前尚無足夠證據證明懷孕期間用生長激素治療的安全性，也不能排除生長激素由母乳中排泌的可能性。

詳見【適應症】、【用法用量】和【注意事項】中有關兒童使用的說明。

成人生長激素缺乏症是終身疾病，因此需要終身治療。然而， 60歲以上患者的用藥經驗及對成人生長激素缺乏症治療達五年以上的用藥經驗依舊很少。

糖皮質激素治療可抑制生長，所以，同時使用糖皮質激素也會抑制重組人生長激素的促生長作用。生長激素對最終身高的作用還受到其他激素如：促性腺激素，合成代謝類固醇，雌激素和甲狀腺激素等治療的影響。

急性藥物過量起初可導致低血糖，隨後出現高血糖。這種低血糖水平只能通過生化檢驗加以證實（而沒有低血糖的臨床徵象）。長期的藥物過量，可導致相似於臨床上人生長激素過量分泌所致的已知癥狀和體征。

生長激素是有促進代謝和生長作用的內分泌激素。

本品的主要作用是刺激骨骼和軀體生長，並對機體的新陳代謝發揮重要影響。

當生長激素缺乏症被治療后，機體組份趨於正常化，導致身體肌肉組織增加，脂肪組織減少。

生長激素通過胰島素樣生長因子I（IGF-I）發揮絕大部分的作用。胰島素樣生長因子I（IGF-I）在身體的各個組織中都有產生，但主要由肝臟生成。

90%以上的IGF-I與結合蛋白（IGFBP’s）結合，其中以GFBP-3最為重要。

應激狀態時，生長激素的脂肪分解和減少蛋白質消耗作用非常重要。

生長激素也能增加骨轉換，這一點由血漿中骨代謝生化標誌物水平的增高所提示。在應用生長激素治療的開始幾個月，由於骨吸收的增加，骨量輕微下降，但隨著治療的持續，骨量增加。

在9例生長激素缺乏症患者，靜脈注入（33ng/kg/min持續3小時），得出如下結果：血清半衰期21.1±1.7分，代謝清除率2.33±0.58ml/kg/min，分佈容積67.6±14.6ml/kg。

應將本品放在外包裝中，於2℃-8℃冷藏。不可冷凍。本品在第一次使用后可在2℃-8℃保存四周；或者在25℃以下保存三周。

1支/盒（一次性注射筆）。

本品是一種將重組人生長激素注射液筆芯（Norditropin® SimpleXx®）預先裝入的一次性注射筆（NordiLet®注射筆）。NordiLet®注射筆內是I型無色玻璃筆芯（1.5ml），筆芯內預先充入重組人生長激素注射液。筆芯底部用活塞狀的橡皮塞封住。頂部是盤狀橡皮塞，用鋁蓋封住。

18個月。

進口藥品註冊標準JS20020015

15IU/5mg/3m|/瓶

30IU/10mg/3m|/瓶