Carfilzomib

Carfilzomib是新一代的蛋白酶抑製劑。用於複發難治性多發性骨髓瘤治療，Onyx Pharmaceuticals產品。於2012年7月20日獲美國FDA批准對多發性骨髓瘤患者新治療。

carfilzomib 單中心2期試驗評估了carfilzomib 複發難治性多發性骨髓瘤患者中的效果。257名參與患者中36%的人顯示持續應答。

在另一項2期試驗中，carfilzomib聯合來那度胺和地塞米松治療複發或難治性的多發性骨髓瘤，其總應答率為78%。研究者發現carfilzomib可維持14-23個月的無新發急交叉毒性期。

另一項2期試驗顯示carfilzomib治療複發或難治性的多發性骨髓瘤總應答率為53%（這些患者此前未接受過carfilzomib治療）。這項研究也表明，大約22%的治療一年以上患者，carfilzomib顯示良好的耐受性。

2期試驗顯示，3級及其以上的治療中最常見的治療突發事件是。血小板減少、貧血、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、肺炎、易疲勞及低血鈉症。

3期試驗對carfilzomib、來那度胺及地塞米松對抗來那度胺及地塞米松聯合進行對比，試驗正在進行中。

KYPROLIS是適用為多發性骨髓瘤患者的治療，患者曾接收至少兩種既往治療包括硼替佐米和一種免疫調節葯和已證實疾病進展或末次治療的完成60天內。批準是根據反應率。尚未證明臨床獲益，例如活存或癥狀改善。

（1）每周連續2天歷時2至10分鐘靜脈給葯共三周（第1，2，8，9，15，和16天），接著12-天休息期（第17至28天）。

（2）推薦療程1劑量是20 mg/m2/day和如果耐受增加第2療程劑量和隨後療程劑量至27 mg/m2/day。

（3）給葯前和后水化患者。

（4）在所有第1療程劑量前用地塞米松預先給葯。在第一療程劑量遞增期，和如果發生或再次出現輸注反應癥狀時。

（5）根據毒性修改給葯。

單次使用小瓶：60mg無菌凍乾粉。

（1）心臟不良反應包括心衰和缺血：監視心臟併發症。及時治療和中止Kyprolis。

（2）肺動脈高壓：如果懷疑中止給葯。

（3）肺部併發症：監視和立即處理呼吸困難，中斷Kyprolis直至癥狀已解決或恢復至基線。

（4）輸注反應：用地塞米松預先給葯預防。

（5）忠告患者如果發生癥狀立即尋醫學注意。

（6）血小板減少：監視血小板計數；當臨床上指示減低或中斷給葯。

（8）胚胎胎兒毒性：Kyprolis可致胎兒危害。有生育能力女性當正在治療時應避免成為妊娠。

最常報道的不良反應（發生率 ≥ 30%）是疲乏，貧血，噁心，血小板減少，呼吸困難，腹瀉，和發熱。

Carfilzomib主要通過肽酶和環氧化物水解酶活性被代謝，和其結果carfilzomib的葯代動力學圖形可能不受同時給予細胞色素P450抑製劑和誘導劑的影響。預計Carfilzomib不影響其他藥物的暴露。

正在透析患者：透析操作后給予Kyprolis。

注射用KYPROLIS(carfilzomib)是一種抗腫瘤藥物只供利用靜脈使用。KYPROLIS是一種無菌，白色至灰白色凍乾粉和可得到單次使用小瓶。每小瓶KYPROLIS含60 mg的carfilzomib，3000 mg 磺丁基醚 β-環糊精，57.7 mg 枸櫞酸，和氫氧化鈉為調整pH(目標pH 3.5)。

Carfilzomib是一種修飾的四肽基環氧化物，分離為遊離鹼結晶。Carfilzomib的化學名是(2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide。

Carfilzomib是一種結晶物質分子量719.9。分子式為C40H57N5O7。Carfilzomib是實際上不溶於水，和在酸性條件非常輕微溶解。

Carfilzomib是一種四肽基環氧骨架蛋白酶體抑製劑不可逆地結合至20S蛋白酶體含蘇氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶體內蛋白水解核心顆粒。Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在體外在實體和血液學中粒細胞。在動物中，carfilzomib抑制蛋白酶體活性在血液和組織和在多發性骨髓瘤，血液學，和實體瘤模型中延遲腫瘤生長。

當在首次劑量后1小時測定血液時，靜脈給予carfilzomib導致蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的抑制。在療程1的第1天，在15 mg/m2劑量時外周血單核細胞(PBMCs)中蛋白酶體抑制範圍從79%在89%，和在20 mg/m2時從82%至83%。此外，在20 mg/m2 carfilzomib給葯導致免疫蛋白酶體的LMP2和MECL1亞單位抑制範圍分別為從26%至32%和41%至49%。每周給予Carfilzomib首次給葯后，蛋白酶體抑制維持≥ 48小時。

尚未用carfilzomib進行致癌性研究。

在外周血淋巴細胞體外染色體畸變試驗Carfilzomib是染色體斷裂劑。在體外細菌回復突變(Ames)試驗Carfilzomib不是致突變劑和在體內小鼠骨髓微核試驗不是染色體斷裂劑。

尚未用carfilzomib進行生育能力研究。在大鼠28天重複給葯和猴毒性研究或在大鼠6個月和猴9個月慢性毒性研究期間未注意到對生殖組織的影響.

猴單次靜脈推注劑量carfilzomib在3 mg/kg (根據體表面積為人推薦劑量27 mg/m2的約1.3倍經受低血壓，心率增加，和血清肌鈣蛋白T 水平增高。大鼠中重複靜脈推注給予carfilzomib在≥ 2 mg/kg/劑量和在猴中用臨床上使用相似的方案2 mg/kg/劑量導致由於心血管發生毒性(心衰，心纖維化，心包積液，心出血/退行性變)，胃腸道(壞死/出血)，腎(腎小球性腎病，腎小管壞死，功能不全)，和肺(出血/炎症)系統。在大鼠中劑量2 mg/kg/劑根據體表面積為人推薦劑量27 mg/m2的約一半。根據體表面積在猴中劑量2 mg/kg/劑是約等於人推薦劑量。

注射用KYPROLIS (carfilzomib)以一個個體化紙盒單次使用小瓶含劑量60 mg的carfilzomib為白色至灰白色凍干餅或粉供應。

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未開封小瓶應准存在冰箱（2°C至8°C; 36°F至46°F）。保留在原包裝避光保護。